多组学联合解析线粒体相关基因与阿尔茨海默病的因果关系.pdfVIP

中文摘要

阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD）是一种慢性、进行性的神经退行性

疾病，以记忆丧失和认知障碍为特征，严重威胁着全球老年人群的健康和生活质

量。随着人口老龄化的加剧，AD的患病率正在上升，这不仅给患者及其家庭带

来沉重负担，也对社会经济和医疗保健系统构成了巨大挑战。目前，AD的治疗

研究仍面临诸多挑战，主要源于对AD发病机制的认识尚不全面，其发生发展机

制在很大程度上仍属未知。然而，最近的研究揭示了AD患者神经元中线粒体功

能障碍的多种表现，包括数量减少、超微结构改变、酶活性降低及动力学异常。

这些异常的线粒体不仅是神经元功能丧失的原因，更是AD进展的主要驱动力。

线粒体多组学研究的进展极大地提高了我们对AD复杂病理机制的理解，特别是

在确定新的关键遗传靶点、信号通路和药物干预治疗方面都具有重要作用。本研

究通过整合血液与脑组织中线粒体相关基因的表达数量性状位点（Expression

QuantitativeTraitLoci,eQTLs）、甲基化数量性状位点（MethylationQuantitative

TraitLoci,mQTLs）以及AD的全基因组关联研究（Genome-WideAssociation

Studies，GWAS）数据，采用基于汇总数据的孟德尔随机化（Summary-data-based

MendelianRandomization,SMR）与coloc共定位这两种方法系统地评估并识别出

线粒体相关基因里可能作用于AD风险的因果变异，以揭示AD背后复杂的分子

机制，为深入理解该疾病提供新的视角，为AD的早期诊断、有效治疗及预防措

施提供科学依据，并进一步推动新治疗策略的开发，明确潜在的分子靶点，从而

为患者带来福音。

目的：

本研究拟通过孟德尔随机化和coloc共定位分析研究各种线粒体相关基因与

AD间的因果关系，进一步阐明AD的发病机制，为AD的早期诊断、有效治疗

及预防措施提供科学依据，并进一步推动新治疗策略的开发。

方法：

本研究结合了来自多个来源的多组学摘要数据集。具体而言，血液样本的甲

基化数量性状位点数据基于McRae等人对1980名欧洲血统个体的研究；脑特异

性甲基化数据则来源于整合ROSMAP、Hannon以及Jaffe等研究的荟萃分析。

血液表达数量性状位点数据集源自eQTLGen联盟，而前额叶脑区的eQTL数据

则来自包含近1000名个体的基因型-组织表达（GTEx）项目v8版本，涵盖了54

个非疾病组织位点。GWAS数据则选取自IEUOpenGWASproject的两个公开数

据集：ieu-b-5067和ebi-a-GCS。线粒体相关基因通过MitoCarta3.0数

据库进行筛选。

本研究从血液和脑组织的mQTL和eQTL数据里提取了线粒体相关基因的

工具变量。随后在每个生物学水平分别在ieu-b-5067和ebi-a-GCS数

据集对AD进行SMR分析。为了加强因果推断，还进行了coloc共定位分析。

通过整合上述不同生物学水平的孟德尔随机化（MendelianRandomization，MR）

分析结果，本研究确定了因果基因。最后，为了对识别出的基因进行功能注释，

本研究使用了DAVID线上分析工具进行功能富集分析。

结果：

1.基于血液样本的线粒体相关基因甲基化的工具变量在ieu-b-5067数据集

中的SMR和HEIDI分析结果显示，探针ccc

cccccc

cccccc

和c对应的线粒体相关基因DLAT、CYP27A1、COX10、SERHL2、

SPTLC2、SND1和MRPL3与AD之间具有因果关系。同一基因内的不同CpG

位点的效应估计方向都是一致的。ebi-a-GCS数据集验证结果显示探

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