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药物合成反应试题

一、选择题（每题5分，共15分）

在药物合成中，下列卤代烃发生亲核取代反应（SN2）活性最高的是（）

A.氯甲烷B.氯乙烷C.2-氯丙烷D.叔丁基氯

下列反应中，可用于构建药物分子中β-酮酸酯结构的是（）

A.羟醛缩合反应B.克莱森缩合反应C.曼尼希反应D.迪克曼缩合反应

药物合成中，常用于将酚羟基转化为酚醚结构的试剂是（）

A.浓盐酸B.氢氧化钠C.卤代烷/碱D.高锰酸钾

二、简答题（每题10分，共20分）

简述亲核取代反应（SN2）的反应机理及在药物合成中的一个应用实例。

说明Wittig反应的反应特点，并写出其在合成某一含烯烃结构药物中间体时的反应式（以常见原料为例）。

三、推断题（15分）

某药物中间体的合成路线如下：

原料A（C?H?O）经第一步反应生成B（C?H?O?），B与乙醇在一定条件下反应生成C（C?H??O?），C再与丙酮在碱性条件下反应得到目标中间体D（C??H??O?）。

请推断A、B、C、D的结构，并写出各步反应的反应类型及关键试剂。

四、合成题（20分）

以对硝基苯酚为起始原料，设计合成对乙酰氨基酚（扑热息痛）的合成路线，写出每步反应的试剂、反应条件及反应类型。

药物合成反应试题答案

一、选择题

答案：A

解析：SN2反应活性受空间位阻影响显著，空间位阻越小，反应活性越高。氯甲烷（CH?Cl）分子中甲基空间位阻最小，SN2活性最高；随取代基增多（如氯乙烷、2-氯丙烷、叔丁基氯），空间位阻增大，SN2活性依次降低。

答案：B

解析：克莱森缩合反应是酯与酯（或酯与酮）在强碱催化下，发生分子间缩合生成β-酮酸酯的反应，是构建该结构的经典方法；羟醛缩合生成β-羟基醛/酮，曼尼希反应生成β-氨基酮，迪克曼缩合是分子内克莱森缩合，生成环状β-酮酸酯，均不符合题意。

答案：C

解析：酚羟基具有一定酸性，在碱性条件下生成酚钠，再与卤代烷发生亲核取代反应（威廉姆逊合成法）生成酚醚；浓盐酸无法实现该转化，氢氧化钠仅能使酚成盐，高锰酸钾会氧化酚羟基，均不适用。

二、简答题

反应机理：SN2反应为双分子协同反应，亲核试剂（Nu?）从离去基团（L?）的背面进攻中心碳原子，形成五配位过渡态，随后离去基团离去，中心碳原子构型翻转，反应速率同时依赖于底物和亲核试剂浓度。

应用实例：在头孢类抗生素合成中，头孢菌素母核的7-氨基位置常通过SN2反应引入侧链。例如，7-ACA（7-氨基头孢烷酸）与取代苯甘氨酸的酰氯衍生物反应，酰氯中的氯作为离去基团，7-ACA的氨基作为亲核试剂，通过SN2反应形成酰胺键，得到不同种类的头孢菌素（如头孢氨苄）。

反应特点：

①反应具有高度的立体选择性，通常生成Z型或E型烯烃（具体构型可通过Wittig试剂结构调控）；

②反应直接构建碳-碳双键，且双键位置固定，无重排产物；

③反应条件温和，对多数官能团（如羟基、酯基）兼容性较好。

反应式实例：以甲醛和甲基三苯基膦叶立德合成乙烯为例：

(CH?)?P=CH?（甲基三苯基膦叶立德）+HCHO（甲醛）→CH?=CH?（乙烯）+(CH?)?P=O（三苯基氧膦）

该反应可用于合成含乙烯结构的药物中间体，如某些植物生长调节剂类药物的烯烃片段构建。

三、推断题

结构推断：

A：苯甲醛（C?H?O，结构：C?H?CHO）

B：苯甲酸（C?H?O?，结构：C?H?COOH）

C：苯甲酸乙酯（C?H??O?，结构：C?H?COOCH?CH?）

D：3-苯基-3-氧代丙酸乙酯（C??H??O?，结构：C?H?COCH?COOCH?CH?）

各步反应信息：

第一步（A→B）：反应类型为氧化反应，关键试剂：高锰酸钾（KMnO?）/酸性条件（或重铬酸钾/硫酸）。

第二步（B→C）：反应类型为酯化反应，关键试剂：乙醇（CH?CH?OH）、浓硫酸（催化、脱水），加热条件。

第三步（C→D）：反应类型为克莱森缩合反应，关键试剂：乙醇钠（CH?CH?ONa）（强碱催化），加热条件。

四、合成题

第一步：对硝基苯酚还原为对氨基苯酚

试剂：铁粉（Fe）、稀盐酸（HCl）

反应条件：加热（回流）

反应类型：硝基还原反应

反应式：C?H?(OH)NO?+3Fe+6HCl→C?H?(OH)NH?+3FeCl?+3H?O

第二步：对氨基苯酚酰化生成对乙酰氨基酚

试剂：乙酸酐（(CH?CO)?O）或乙酰氯（CH?COCl）

反应条件：常温或微热（若用乙酰氯需加少量吡啶作缚酸剂）

反应类型：氨基的酰化反应（亲核取代反应）

反应式：C?H?(OH