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亚甲减小鼠肝脏脂代谢的miRNA与蛋白质组学特征解析

一、引言

1.1研究背景

亚临床甲状腺功能减退症（简称亚甲减），是一种较为常见的内分泌代谢疾病。其特征为血清促甲状腺激素（TSH）水平升高，而游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）水平处于正常范围，且多数患者无明显的临床症状与体征，常仅在化验检查时被发现。部分患者可能会出现一些轻微的甲减类似症状，如易疲劳、怕冷、体重增加、记忆力减退、反应迟钝、精神萎靡等，还可能伴发血脂异常、缺血性心脏病等疾病。

近年来，随着人们对健康管理重视程度的提高以及检测技术的不断进步，亚甲减的检出率呈上升趋势。据相关流行病学资料显示，在不同地域和种族之间，亚甲减的患病率存在差异，总体患病率大约在5%-20%左右。长期处于亚甲减状态，会导致体内代谢紊乱，对多器官系统造成损害。

肝脏作为调节脂代谢的重要器官，在脂类的合成、分解和转运过程中发挥着关键作用。越来越多的研究表明，亚甲减与肝脏脂代谢异常之间存在着密切的关联。亚甲减状态下，甲状腺激素合成与分泌减少，反馈性地刺激下丘脑和垂体增加促甲状腺激素的分泌与释放。这一系列变化会影响肝脏中甲状腺结合球蛋白（TBG）的合成，使血清中TBG浓度增高，进而导致血清总T3和总T4水平正常或轻度升高，而游离T3和游离T4水平降低。甲状腺激素水平的改变会影响肝脏对低密度脂蛋白受体的作用，使低密度脂蛋白受体表达增加，促进低密度脂蛋白的摄取和分解代谢，最终导致血脂水平发生变化。临床研究发现，亚甲减患者常出现血脂异常，如甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，这增加了心血管疾病的发病风险。

微小核糖核酸（miRNA）是一类内源性非编码小分子RNA，长度通常在20-24个核苷酸左右。它们通过与靶mRNA的互补配对，在转录后水平对基因表达进行调控，参与细胞的增殖、分化、凋亡等多种生物学过程。在肝脏脂代谢方面，miRNA也发挥着重要的调节作用。不同的miRNA可以通过调控脂代谢相关基因的表达，影响脂肪的合成、分解、转运等过程。例如，某些miRNA可以抑制脂肪酸合成酶基因的表达，减少脂肪酸的合成；而另一些miRNA则可以促进脂肪分解相关基因的表达，加速脂肪的分解代谢。研究亚甲减小鼠肝脏脂代谢相关的miRNA表达谱，有助于深入了解亚甲减影响肝脏脂代谢的分子机制。

蛋白质组学是研究细胞、组织或生物体中全部蛋白质的组成、结构、功能及其相互作用的学科。通过蛋白质组学技术，可以全面地分析亚甲减小鼠肝脏中蛋白质的表达变化，筛选出与肝脏脂代谢异常相关的关键蛋白质。这些关键蛋白质可能参与了甲状腺激素信号通路、脂代谢相关的酶促反应、细胞内的物质转运等过程。研究它们的变化规律，能够从蛋白质层面揭示亚甲减导致肝脏脂代谢紊乱的机制，为后续的治疗提供潜在的靶点。

综上所述，研究亚甲减小鼠肝脏脂代谢相关的miRNA表达谱和蛋白质组学特征，对于深入理解亚甲减引发肝脏脂代谢异常的分子机制具有重要意义，有望为亚甲减的早期诊断、治疗以及预防相关并发症提供新的理论依据和潜在的治疗靶点。

1.2国内外研究现状

在国外，关于亚甲减与肝脏脂代谢关系的研究开展得较早且较为深入。多项大规模的流行病学调查和临床研究表明，亚甲减患者中血脂异常的发生率显著高于甲状腺功能正常人群。美国科罗拉多州的一项大样本量横断面研究显示，与甲功正常人群相比，亚甲减患者血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平明显升高。一篇包含多国家观察性研究的meta分析对亚甲减人群血脂变化特点的研究发现，亚甲减患者血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平较甲功正常人群显著增加。Sawin等学者对欧洲亚甲减人群进行调查发现，亚甲减人群血总胆固醇、甘油三酯浓度及TC/HDL比值显著高于甲功正常人群。

在miRNA与亚甲减及肝脏脂代谢关系的研究方面，国外也取得了一定的进展。一些研究通过高通量测序技术，分析了亚甲减小鼠或患者肝脏组织中miRNA的表达谱，发现了多个差异表达的miRNA。这些miRNA被预测可能参与调控脂代谢相关基因的表达，但对于它们具体的作用机制以及在亚甲减导致肝脏脂代谢异常过程中的作用，还需要进一步的研究和验证。

在蛋白质组学研究领域，国外学者利用双向电泳、质谱等技术，对亚甲减小鼠肝脏蛋白质组进行了分析，鉴定出了一些与亚甲减相关的差异表达蛋白质。这些蛋白质涉及多个生物学过程，包括能量代谢、氧化应激、信号转导等，但对于这些蛋白质如何相互作用以及它们在亚甲减引发肝脏脂代谢紊乱中的具体作用，仍有待深入探究。

在国内，亚甲减与肝脏脂代谢关系的研究也受到了广泛关注。许维娜等通过回顾性调查健康体检资料，采用病