丁苯酞与利鲁唑对hSOD1G93A转基因鼠作用的差异剖析与临床启示.docxVIP

丁苯酞与利鲁唑对hSOD1G93A转基因鼠作用的差异剖析与临床启示

一、引言

1.1研究背景

神经系统疾病是一类严重威胁人类健康的疾病，其种类繁多，包括阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中和肌萎缩侧索硬化症（AmyotrophicLateralSclerosis，ALS）等。据世界卫生组织援引英国《柳叶刀?神经学》杂志发布的一项新研究，2021年全球超过三分之一人口，即超过30亿人受到神经系统疾病影响。神经系统疾病已成为全球导致健康损失和残疾的主要原因，自1990年到2021年，神经系统疾病造成的“伤残调整生命年”总数增加了18%。在中国，由于庞大的人口基数和快速的社会经济发展，神经系统疾病的防控形势同样不容小觑。2021年中国神经系统疾病总体患病数高达4.68亿，所致伤残调整寿命损失约7810万人年。

ALS，俗称渐冻症，是一种进行性、致命性的神经退行性疾病，属于运动神经元病的一种。其典型症状表现为进行性的肌无力、肌肉萎缩、肌束颤动、锥体束征以及延髓性麻痹等。患者通常首先出现一侧或双侧手指活动不灵活、无力，随后出现手部小肌肉萎缩，随着病程的延长，肌无力和萎缩扩展至躯干、颈部，最后可累及面肌和咽喉肌，导致吞咽困难、构音障碍等，严重影响患者的生活质量。少数患者也可能从下肢开始发病，出现下肢痉挛性瘫痪，随后上肢出现肌无力和肌萎缩。

从病理特征来看，ALS主要是大脑、脑干和脊髓中的运动神经元进行性退化和死亡，导致肌肉失去神经支配，进而逐渐萎缩无力。根据发病类型，ALS可分为散发性和家族性两种，其中散发性ALS更为常见，约占90%-95%，病因尚不明确；家族性ALS约占5%-10%，多由基因突变引起，目前已发现多种与家族性ALS相关的基因突变，如超氧化物歧化酶1（SOD1）、TARDNA结合蛋白43（TDP-43）和融合蛋白（FUS）等基因突变。

ALS的危害极大，不仅给患者带来身体上的痛苦和心理上的折磨，也给家庭和社会带来沉重的负担。然而，目前临床上针对ALS的治疗手段非常有限，尚无根治方法。唯一被美国FDA批准用于治疗ALS的药物利鲁唑，虽然可以延缓疾病进展，延长生存期，但效果相对有限，患者的预后仍然很差。因此，寻找更有效的治疗药物和方法，成为ALS研究领域的迫切需求。

1.2研究目的与意义

本研究旨在对比丁苯酞和利鲁唑对hSOD1G93A转基因鼠的影响。hSOD1G93A转基因鼠是一种常用的ALS动物模型，其携带人突变型SOD1基因（G93A突变），能够模拟人类ALS的病理过程和症状表现。通过观察丁苯酞和利鲁唑对hSOD1G93A转基因鼠的干预效果，包括对运动功能、生存期、病理改变等方面的影响，评估这两种药物在治疗ALS方面的潜力和差异。

这一研究具有重要的理论和实际意义。从理论方面来看，有助于深入了解丁苯酞和利鲁唑治疗ALS的作用机制，为进一步探索ALS的发病机制和药物研发提供理论依据。目前对于丁苯酞在ALS治疗中的作用机制研究还相对较少，通过与已明确作用机制的利鲁唑进行对比研究，可以为揭示丁苯酞的神经保护作用途径提供参考。从实际应用角度而言，如果丁苯酞被证实对hSOD1G93A转基因鼠具有显著的治疗效果，将为ALS的临床治疗提供新的药物选择，有望改善患者的生活质量，延长生存期，减轻家庭和社会的负担。同时，对比研究结果也能帮助临床医生更科学地选择治疗药物，制定个性化的治疗方案，推动ALS临床治疗水平的提升。

二、实验材料与方法

2.1实验材料

本实验选用的hSOD1G93A转基因鼠购自知名实验动物供应商杰克森实验室（JAX）。该转基因鼠表达携带G93A突变的人SOD1，可用于模拟人类肌萎缩侧索硬化症（ALS）的发病过程，为研究提供了有效的动物模型。小鼠到达实验室后，饲养于温度（22±2）℃、湿度（50±5）%的SPF级动物房内，保持12小时光照/12小时黑暗的节律，自由进食和饮水，适应环境1周后开始实验。

实验共选用60只hSOD1G93A转基因鼠，按照随机数字表法分为3组，每组20只，分别为对照组、丁苯酞组和利鲁唑组。分组的随机性确保了各组小鼠在初始状态下具有相似的生理特征，减少了个体差异对实验结果的干扰，为后续对比研究提供了可靠的基础。

2.2实验药物

丁苯酞（Tetrahydroxybutylimidazole，THI），化学名称为消旋-3-正丁基苯酞，其化学结构中含有苯酞环和丁基侧链。它是一种合成的多羟基化亚硝胺类儿茶酚，具有抗氧化和抗神经炎性作用。其作用机制主要是通过增加SOD活性、减少自由基氧化和减少线粒体对