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探究葡萄糖醛酸化代谢在圣草酚缓解对乙酰氨基酚肝毒性中的关键作用

一、引言

1.1研究背景与意义

对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）作为临床上常用的解热镇痛药，广泛应用于感冒发热、头痛、关节痛等症状的缓解。然而，其安全治疗窗较窄，过量使用或与其他药物相互作用时，极易引发严重的肝毒性，是导致急性肝衰竭的重要原因之一。在欧美等发达国家，APAP过量引起的肝损伤是急性肝衰竭的首要病因，在我国，随着APAP使用量的增加，其导致的肝毒性问题也日益受到关注。APAP肝毒性不仅给患者的健康带来极大威胁，也给社会医疗资源造成沉重负担，因此，寻找有效的干预措施来减轻APAP肝毒性具有重要的临床意义。

圣草酚（eriodictyol）是一种广泛存在于水果、蔬菜及多种中草药中的天然二氢黄酮类化合物。近年来，研究发现圣草酚具有多种药理活性，如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、神经保护等。在肝脏保护方面，圣草酚已被证实对脂多糖（LPS）/D-氨基半乳糖（D-GalN）诱导的急性肝损伤具有显著的保护作用，其机制可能与抑制炎症反应、提高抗氧化酶活性等有关。然而，圣草酚对APAP诱导的肝毒性是否具有干预作用，目前尚未见报道。鉴于圣草酚的多种药理活性及其潜在的肝脏保护作用，探究其在减弱APAP肝毒性方面的作用具有重要的研究价值。

葡萄糖醛酸化代谢是药物在体内代谢的重要途径之一，由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGTs）催化，将葡萄糖醛酸与药物或其代谢产物结合，增加其水溶性，促进排泄，从而降低药物的毒性。在APAP的代谢过程中，葡萄糖醛酸化代谢是其主要的解毒途径之一。当APAP剂量较低时，主要通过葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢途径进行解毒；而当APAP过量时，这些代谢途径饱和，才会通过细胞色素P450酶系代谢产生有毒的代谢产物N-乙酰-对苯醌亚胺（NAPQI），引发肝毒性。因此，深入研究葡萄糖醛酸化代谢在圣草酚减弱APAP肝毒性中的作用，有助于揭示圣草酚的保肝机制，为临床防治APAP肝毒性提供新的策略和理论依据。

1.2国内外研究现状

1.2.1对乙酰氨基酚肝毒性的研究

对乙酰氨基酚（APAP）是常用的解热镇痛药，治疗剂量下安全有效，但过量服用会导致严重肝毒性，是全球范围内引起急性肝衰竭的主要原因之一。APAP进入人体后，大部分通过与葡萄糖醛酸或硫酸结合进行代谢，小部分在细胞色素P450酶系（尤其是CYP2E1）的作用下转化为具有肝毒性的代谢产物N-乙酰-对苯醌亚胺（NAPQI）。在正常情况下，NAPQI可与谷胱甘肽（GSH）结合而解毒，但当APAP过量时，GSH被迅速耗竭，NAPQI则会与肝细胞内的蛋白质、核酸等大分子物质共价结合，导致肝细胞损伤、坏死，引发肝毒性。国内外学者对APAP肝毒性的机制进行了大量研究，除了上述经典的代谢途径和氧化应激损伤机制外，还发现内质网应激、线粒体功能障碍、炎症反应、细胞凋亡和自噬等过程也参与其中。目前临床上治疗APAP肝毒性的主要药物是N-乙酰半胱氨酸（NAC），它可以补充GSH，促进NAPQI的解毒，但NAC的治疗效果受到给药时间和剂量的限制，且部分患者对其反应不佳。因此，寻找新的治疗方法和药物具有重要的临床意义。

1.2.2圣草酚药理活性的研究

圣草酚作为一种天然的二氢黄酮类化合物，广泛存在于柠檬、橙子、芹菜等水果和蔬菜以及多种中草药中。近年来，其药理活性受到了广泛关注。研究表明，圣草酚具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、神经保护、抗菌、抗病毒等多种药理作用。在抗氧化方面，圣草酚可以通过清除自由基、抑制脂质过氧化等方式发挥抗氧化作用，保护细胞免受氧化应激损伤。在抗炎方面，圣草酚能够抑制炎症因子的释放，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等，同时抑制核转录因子-κB（NF-κB）等炎症信号通路的激活，从而减轻炎症反应。在抗肿瘤方面，圣草酚可以诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖和迁移、调节肿瘤细胞周期等。在神经保护方面，圣草酚对阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病模型具有一定的改善作用，其机制可能与抗氧化、抗炎、抑制神经细胞凋亡等有关。然而，圣草酚在肝脏保护领域的研究主要集中在对LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤的保护作用，对于其在减弱APAP肝毒性方面的研究尚未见报道。

1.2.3葡萄糖醛酸化代谢的研究

葡萄糖醛酸化代谢是药物和外源性物质在体内代谢的重要途径之一，主要由UGTs催化完成。UGTs是一个超家族酶，在人体肝脏、肠道、肾脏等组织中广泛表达，参与