基因修饰在人源化肝脏小鼠建模中的应用-医学课件.pptVIP

早在17世纪动物试验就已经出现了。目前试验动物广泛应用于生理学、医学、药学等学科的教学与研究，以及食品、化妆品、生物制品、工业产品等的安全性、毒性和效力等方面的试验和检测，具有重要价值和作用。;种属差异;肝脏是人体最重要的代谢器官，也是出现受试人员中毒时最常见、表现最明显、影响最严重的毒性靶器官。另据报导，每年临床发生肝毒性损伤的病例亦非常多。药物引发肝损伤占全部中毒事件20%－50%，暴发性肝衰竭可达15%－30%。;非阿尿苷事件回顾;动物试验非阿尿苷最大耐受剂量;试验动物作为预测工具如不能完全准确预测人体可能会出现的情况，就如同战地扫雷，一旦出现误判，代价很有可能将是巨大的！;那么能不能构建一种临床前更贴近人肝代谢、预测性更一致性的试验动物模型，将可能发生的人类肝毒性提前筛查出来，降低无谓成本，减少临床损失呢？这将具有极其重大的意义和价值！;现代生物医药领域研究模式;免疫缺陷小鼠模型的构建;;（1）uPA-Rag2小鼠（Dandri，2001年，德国）;（2）uPA-SCID小鼠（Tateno，2004年，日本）;持续性自发肝损；

出血性疾病导致死亡；

高血补体浓度（C3）肾病；

生殖障碍；

移植窗较小（出生后2W内移植）；

存在非特异性免疫，需药物抑制免疫。

;（3）Fah小鼠（Grompe，1993年，波兰）;Fah/nude;持续性的自发肝脏；

自发性Ⅰ型酪氨酸血症突出，易诱发肝癌；

需要药物NTBC控制肝损伤程度，易对试验结果造成影响；

小鼠存活率不高，饲养时易死亡。

;名称;;具有人肝等效的酶表达及生物功能；

具有较高立体组织结构；

人源化程度高（≥90%）；

生存率高，移植时段宽裕，可重复利用；

无需外源性药物维持性状；

可生殖传代（雌性可与NOG小鼠生育）；

在代谢、毒性、病毒、微生物方面大量应用

2011-2017，美日有诸多研究和数据。

无商业化成品供应，国内来源受限！

;（7）uPA-NOG小鼠（Gutti，2014年，美国）;谢谢大家！