他汀类药物合成工艺原理详解.ppt

他汀类药物合成工艺原理详解演示文稿现在是1页\一共有59页\编辑于星期六

（优选）他汀类药物合成工艺原理现在是2页\一共有59页\编辑于星期六

3他汀类降血脂药物合成原理现在是3页\一共有59页\编辑于星期六

4主要内容背景介绍他汀类药物的结构特征及构效关系阿托伐他汀合成现在是4页\一共有59页\编辑于星期六

5羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中合成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，抑制该酶能有效降低内源性胆固醇HMG-CoA还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物现在是5页\一共有59页\编辑于星期六

6HMG-CoA还原酶抑制剂体内胆固醇的合成HMG-CoA还原酶现在是6页\一共有59页\编辑于星期六

71976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇美伐他汀（Mevastatin）发现现在是7页\一共有59页\编辑于星期六

8后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物第一代他汀类药物现在是8页\一共有59页\编辑于星期六

9HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点三部分组成

内酯环

氢化萘环

中间链洛伐他汀→活性必需

→通常连有酯基

→乙基或乙烯基现在是9页\一共有59页\编辑于星期六

10Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍辛伐他汀第二代他汀类药物现在是10页\一共有59页\编辑于星期六

11PravastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症美伐他汀普伐他汀第二代他汀类药物现在是11页\一共有59页\编辑于星期六

12因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销西立伐他汀Cerivastatin第三代他汀类药物现在是12页\一共有59页\编辑于星期六

13Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额达137亿美元，位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症阿托伐他汀钙第三代他汀类药物现在是13页\一共有59页\编辑于星期六

14“超级他汀”2007阿斯利康制药有限公司可定（瑞舒伐他汀）中国上市匹伐他汀钙现在是14页\一共有59页\编辑于星期六

15现在是15页\一共有59页\编辑于星期六

16阿托伐他汀钙现在是16页\一共有59页\编辑于星期六

17结构与命名通用名:阿托伐他汀钙商品名:立普妥(Lipiotr)，阿乐(北京红惠)化学名：[R,(R﹡,R﹡)]-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙现在是17页\一共有59页\编辑于星期六

18阿托伐他汀钙药理作用抑制HMG一CoA还原酶增加低密度脂蛋白受体抑制极低密度脂蛋白胆固醇合成抗动脉粥样硬化作用现在是18页\一共有59页\编辑于星期六

19阿托伐他汀钙临床应用阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普伐他汀疗效高47%；而且不良反应较少，与辛伐他汀相比要低24%。唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。现在是19页\一共有59页\编辑于星期六

20阿托伐他汀钙的专利状况2000年，立普妥进入中国。阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年到期；美国专利，专利号US4681893本品为1999年批准的二类新药在中国有一系列晶型专利，C3、C1、CN200480026975.6、C7现在是20页\一共有59页\编辑于星期六

21结晶型阿托伐他汀钙(立普妥?)无定型阿托伐他汀钙晶型专利2016年7月才到期现在是21页\一共有59页\编辑于星期六

结晶型与无定型药物相比，往往有不同的理化特性：包括熔点、化学反应性、外观溶解度、溶解速率、旋光性和力学性能、蒸汽压和密度等。这些都直接影响到药品的贮存和生产，以及药品的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，可能影响药品的质量、安全性和疗效。FDA,ANDAs:PharmaceuticalSolidPolymorphism(Dec.2004)(DraftGuidance)美国FDA仿制品药物申请指南明确指出这也是很多仿制品药物与原药的差异