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甲基莲心碱与STI571对CML原代细胞Hsp90、IAPs表达影响的协同效应研究

一、引言

1.1研究背景

慢性粒细胞白血病（ChronicMyeloidLeukemia，CML）是一种起源于骨髓造血干细胞的恶性肿瘤，在成人白血病中约占15%，全球年发病率为1.6-2/10万，中国慢粒患者中位发病年龄为45-50岁，较西方国家患者年轻化。CML不仅严重影响患者的身体健康，还对其生活质量和家庭造成沉重负担。早期CML的治疗主要依靠化疗、干扰素治疗和骨髓移植等传统方法，但这些治疗手段存在诸多局限性，如化疗副作用大，对正常细胞也有损伤；干扰素治疗效果有限，仅能延长部分患者1年左右生命；骨髓移植则面临配型困难、风险较高等问题，导致治疗效果并不理想。

2001年，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼（即STI571）的出现，使CML的治疗取得了重大突破，将肿瘤治疗引入靶向治疗阶段，CML患者的10年生存率从不到50%提高到了85%-90%，让CML从一种致死性疾病转变为可通过口服药物控制的慢性病。然而，随着TKI的广泛应用，获得性耐药问题逐渐凸显，成为CML治疗的主要挑战。部分患者在接受TKI治疗后，会因激酶突变等原因出现耐药情况，其中T315I突变是最常见的耐药突变类型之一，它对一代TKI（如伊马替尼）和二代TKI（如尼洛替尼、达沙替尼）均耐药，导致疾病进展加快，预后变差，严重影响患者的生存和康复。

甲基莲心碱（Neferine，Nef）是从睡莲科植物莲成熟种子的绿色胚芽中提取分离的一种双苄基异喹啉类生物碱。近年来，其在抗肿瘤领域的作用逐渐受到关注，研究发现甲基莲心碱具有诱导肿瘤细胞凋亡、化疗增敏及逆转多药耐药等药理作用。在白血病治疗研究中，甲基莲心碱展现出对白血病细胞的抑制效果以及逆转白血病细胞对TKI耐药的潜力，为解决CML耐药问题带来了新的希望。热休克蛋白90（HeatShockProtein90，Hsp90）和凋亡抑制蛋白家族（InhibitorofApoptosisProteins，IAPs）在肿瘤细胞的增殖、存活、凋亡调控等过程中发挥着关键作用，它们与CML的发生、发展及耐药机制密切相关。深入研究甲基莲心碱与STI571对CML原代细胞中Hsp90和IAPs表达的影响，有助于揭示二者治疗CML的潜在分子机制，为克服CML耐药问题提供更深入的理论依据和新的治疗策略。

1.2研究目的与意义

本研究旨在明确甲基莲心碱与STI571单独及联合作用对CML原代细胞中Hsp90、IAPs表达的影响。通过探究这两种药物对相关蛋白表达的调控机制，有望为CML的治疗提供新的思路和理论依据。具体而言，一方面，深入了解甲基莲心碱和STI571对Hsp90、IAPs表达的影响，有助于揭示它们在CML治疗中的分子作用机制，为优化治疗方案提供科学基础；另一方面，探索二者联合用药的效果，可能发现更有效的治疗策略，提高CML的治疗效果，改善患者的预后。此外，本研究结果还可能丰富白血病治疗的理论基础，为开发新型抗白血病药物提供参考，具有重要的理论和实践意义。

1.3国内外研究现状

在国外，STI571治疗CML的研究开展较早，大量临床研究证实了其在CML治疗中的显著疗效，使其成为CML治疗的一线药物。随着耐药问题的出现，针对耐药机制及新型治疗药物的研究成为热点。对于甲基莲心碱，国外也有部分研究关注其抗肿瘤作用，包括对多种肿瘤细胞增殖和凋亡的影响，但在CML治疗方面的研究相对较少。

在国内，关于STI571治疗CML的临床应用和研究也较为广泛，同时对耐药机制的探索不断深入，一些本土创新的第三代TKI药物如奥雷巴替尼针对T315I突变进行研发，为耐药患者带来新的希望。在甲基莲心碱的研究方面，国内学者发现其具有多种药理活性，在CML治疗研究中，有研究表明甲基莲心碱可降低p-Akt蛋白及MDR1mRNA的表达来增强伊马替尼对慢性粒细胞白血病原代细胞的敏感性，展现出其在逆转CML耐药方面的潜力。

然而，目前对于甲基莲心碱和STI571对CML原代细胞中Hsp90、IAPs表达影响的研究还存在不足。大多数研究集中在单一药物对细胞增殖、凋亡等方面的影响，对于二者联合用药对这些关键蛋白表达的联合效应及相关机制研究较少。本研究将针对这一空白，深入探讨甲基莲心碱与STI571对CML原代细胞Hsp90、IAPs表达的影响，有望为CML的治疗提供新的视角和策略，具有一定的创新性和研究价值。

二、相关理论基础

2.1慢性粒细胞白