乙肝病毒的变异及临床意义.pptVIP

;乙型肝炎病毒感染引起的慢性乙型肝炎以及有关的肝硬化、肝细胞癌和肝功能衰竭是全球范围内重要的医学和公共卫生问题。抗病毒治疗是这一类慢性肝病的主线治疗措施。干扰素α和核苷（酸）类似物（)是两类重要的抗病毒治疗药物。但长期使用，耐药是一种突出的问题。因此，认识耐药、防备耐药具有重要的临床意义。;一、乙肝病毒的研究简史

二、乙肝病毒的构造及复制

三、病毒变异:S、C、P、X区

四、病毒耐药的概念和危害

五、常用抗病毒药的耐药位点

六、防止和监测;一、乙肝病毒的研究简史;二、乙肝病毒的构造及复制;;有四个均位于负链，分别称作s区、C区、X区和P区，分别编码外膜蛋白、关键蛋白、X抗原和多聚酶。;进入肝细胞后，病毒核酸进入细胞核并转换成(共价闭合环状),以此为模板，转录成四种,其中只有3.5的含病毒序列上的所有遗传信息，因此也称为病毒前基因组。它与病毒聚合酶一起被核壳蛋白包裹，包装成病毒关键。在病毒关键内的前基因组通过逆转录合成负链，再以负链为模板合成正链，一部分再进入细胞核补充消耗的,此外一部分则在内质网中装配包膜，形成成熟的病毒颗粒向细胞外分泌。;;;三、病毒变异;1、S基因区变异

S基因区可分为：前S1、前S2和S区，分别编码1、2和。前S蛋白免疫原性很强，可与肝细胞的受体结合，是具有嗜肝性的重要原因。

由于S基因编码，因此其变异会产生如下不良临床成果：;(1)阴性的乙肝病毒感染：S基因变异后所体现的不能被目前的一般检查措施检测到，致使乙肝病毒仍然存在，却不被发现。对这种状况，应当结合检查和乙肝病毒的基因检查技术，方可得出对的的成果。

?(2)免疫防止失败：使用野毒株制备的血源性或基因过程乙肝疫苗所产生的抗对某些变异株的的亲和力和中和作用明显下降，从而可使乙肝疫苗阻断母婴传播和乙肝免疫球蛋白防止移植肝再感染乙肝病毒失败。

;(3)致病性的变化：S基因变异株在乙肝病毒无症状携带者、急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎、肝硬化和肝癌患者体内均有发现，使病变程度加重，范围增长。

?(4)亚型的变化：由于核苷酸序列发生变异，会引??亚型的变化，使病情复杂化。;总之———

S基因变异是疫苗免疫失败的重要原因

S基因变异后免疫球蛋白将不能发挥保护作用

逃避干扰素治疗和宿主免疫清除

S基因变异是形成阴性、抗阳性、持续阳性的慢性乙型肝炎的重要原因;2、前基因变异

C1896位(A83)的变异：是中最常见的变异。1896，使28位的色氨酸（密码子）变异为终止密码，导致前C蛋白的翻译终止，从而使不能合成。此突变有助于逃防止疫袭击但它并不影响复制，而形成慢性感染状态。这种状况临床上体现为(-)、(+)。??

上述变异也见于干扰素治疗后，因此提醒以转阴作为疾病好转的指标有时并不精确，应结合检测判断。??;前C区区突变检测的临床意义

判断e抗原下降代表病毒复制能力下降的诊断与否可靠

判断乙肝病毒与否为特殊的e抗原阴性病毒类型

慢性重症肝炎、肝硬化失代偿、原发性肝癌与C区位点突变有关

对判断疾病预后,调整抗病毒治疗方案具有一定的参照价值

与否是真的血清学转换

C区变异使得细胞毒T淋巴细胞(）效应减少;3、X基因突变

X基因突变编码154个氨基酸的X蛋白，X蛋白可激活乙肝病毒基因的复制过程，是乙肝病毒基因组内构造和功能重叠最明显的区域。因此，X基因在乙肝病毒复制、体现及致病中起关键作用。近年来还发现乙肝病毒X基因变异及其产物与乙肝病毒的致癌亲密有关。;4、P基因变异

P基因重要编码多聚酶，是最长的开放读框，与C、S与X基因重叠。该基因共提成5个区(A、B、C、D和E)。这些区域是较保守的，参与核苷酸或模板结合，并且具有催化活性。近10数年来，在用核苷类药物治疗患者中，出现了P基因突变，体内外试验表明这些突变株与药物耐药有关。

;四、病毒耐药的概念和危害;;图.抗病毒治疗后从病毒变异到临床耐药;;;病毒耐药对临床的影响;五、常用抗病毒药的耐药位点

;拉米夫定耐药位点：病毒最重要的变异发生在位点。是4个氨基酸(酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)的缩写，这4个氨基酸位于乙肝病毒聚合酶上，是拉米夫定的重要作用位点，最常见的变异是M(蛋氨酸)被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代，分别称为或变异(即：M204)。一旦发生了变异，拉米夫定对的克制作用就会减少1000倍以上。当长期应用拉米夫定期，发生变异的比率逐年增长。

举例1：略;阿德福韦耐药位点：重要为N236T(苏氨酸置换门冬酰胺)或A181(缬氨酸/苏氨酸置换丙氨酸)。体外检测，这些变异株对阿德福韦的易感性减少3～10倍，具有这些变异株的患者可伴有病毒学反弹、肝炎发作和