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儿茶酚胺在神经母细胞瘤中的临床作用及机制研究进展

【摘要】神经母细胞瘤是儿童常见的颅外实体瘤，高危患儿预后差。由于神经母

细胞瘤的发病机制尚未被完全阐明，早期诊断与及时有效的临床干预是提高神经

母细胞瘤患儿生存率的重要方法。作为一种神经内分泌性肿瘤，神经母细胞瘤的

特征是可分泌异常水平的儿茶酚胺类化合物，这类物质的合成和分泌通常与患儿

的诊断和预后密切相关。该综述探讨了儿茶酚胺化合物的合成代谢途径及其在神

经母细胞瘤中的临床应用，并从分子生物学角度综述了儿茶酚胺在神经母细胞瘤

进展中的作用机制。

【关键词】神经母细胞瘤；儿茶酚胺；蛋白质翻译后修饰；多巴胺修饰

神经母细胞瘤是儿童常见的颅外实体肿瘤，15岁以下儿童年发病率约为8.

3/10万［1-2］。神经母细胞瘤是一种起源于神经嵴的胚胎源性肿瘤，具有高度

异质性的临床特征：部分神经母细胞瘤可以表现为自行消退或分化为良性的节细

胞神经瘤［3］；另有约50%患儿（年龄18月龄以上，临床4期或含MYCN扩增）

的肿瘤表现为高度恶性，在疾病初期即可侵袭周围血管、脏器，并向远处骨、骨

髓以及淋巴结转移，即使经过多模式、密集型放化疗和双唾液酸神经节苷脂（d

isialoganglioside，GD2）抗体的靶向治疗［4-5］，预后仍很差，五年生存率

仅为45%［6］。神经母细胞瘤是引起1~4岁儿童死亡最常见的肿瘤相关原因，

占所有儿童恶性肿瘤死亡的15%［1］。由于神经母细胞瘤的发病机制尚未被完

全阐明，神经母细胞瘤患儿的临床结局常常难以准确预测。

神经母细胞瘤可以发生在人体交感神经系统的任意神经嵴部位，即肾上腺髓

质、椎旁或腹主动脉周围区域［7］。常见好发部位依次为肾上腺、腹膜后、后

纵隔、盆腔和颈部。主要症状及体征与原发肿瘤的部位和转移灶的部位直接相关。

约40%神经母细胞瘤患儿因腹部肿物而就诊，常见症状还包括腹痛、发热等，但

这些症状都不典型。因此在非典型的临床症状出现之初，对神经母细胞瘤进行早

期诊断并给予及时有效的临床干预是提高神经母细胞瘤患儿生存率的重要方法。

1神经母细胞瘤中儿茶酚胺的分泌

神经母细胞瘤是一种神经内分泌型肿瘤，患儿瘤体组织可持续性释放儿茶酚

胺化合物［8］，这些化合物经过循环系统可以进入血液和尿液中。与正常儿童

相比，患儿血液和尿液中儿茶酚胺及其下游代谢物的分泌水平较高，可辅助诊断

神经母细胞瘤。因此本文将就儿茶酚胺在神经母细胞瘤中的分泌、临床应用及其

在神经母细胞瘤进展中的机制进行综述。

儿茶酚胺是一类含有儿茶酚（邻苯二酚）结构的化合物，包括多巴胺（dop

amine，DA）和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）等［9］。作为人体重要的

神经递质和激素物质，儿茶酚胺在病理过程中会出现含量的相应变化，因此临床

上儿茶酚胺的水平可以辅助诊断高血压和嗜铬细胞瘤等相关疾病。儿茶酚胺在神

经母细胞瘤肿瘤组织中持续性释放，经过循环系统进入血液和尿液。与正常对照

相比，神经母细胞瘤患儿血液和尿液中儿茶酚胺的分泌水平较高，在临床检测中

较易检出，可用于神经母细胞瘤的辅助诊断。目前临床实践中，符合以下任意一

条标准即可诊断为神经母细胞瘤［10］：（1）光学显微镜确认肿瘤组织为神经

母细胞瘤，可合并尿液或血液中儿茶酚胺及其代谢产物的升高；（2）骨髓活检

或骨髓涂片发现神经母细胞瘤细胞成分（特点为小圆形细胞，表现为菊形团或巢

状排列；免疫组织化学显示GD2抗体染色阳性），可合并尿液或血液儿茶酚胺及

其代谢产物升高。

2儿茶酚胺的临床检测与预后评估

儿茶酚胺在体内的含量主要依赖于人体必需氨基酸苯丙氨酸在细胞内的代

谢调控［11］。苯丙氨酸在一系列代谢调控酶的作用下可以生成DA和NE。这些

化合物储存在细胞的囊泡中，伴随着囊泡的释放被排到细胞外，DA和NE在细胞

内的水平还受到单胺转运体的调控［12］。DA和NE在体内可以通过儿茶酚胺甲

基转换酶和单胺氧化酶的作用最终生成终末代谢产物高香草酸（homovanillic

acid，HVA）和香草扁桃酸（vanillymandelicacid，VMA）。这些过量的DA、N

E、HVA和VMA通过肾脏排泄，在疾病早期即可升高。目前液相色谱串联质谱（L

C-MS/MS）方法是国内外指南推荐的临床检测方法，可同时对这些代谢产物进行

定性定量检测，检测限可达到皮克级别［13］。代谢产物易受患儿采样前的饮食

影响，同时DA和NE在碱性条件下容易被氧化分解，为准确测量其含量，患儿的

饮食安排、采样管的材质、溶