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细胞铁死亡参与白癜风发病机制与相关治疗药物研究进展

【摘要】黑素细胞死亡是白癜风最显著的特征，铁死亡是独特的程序性细胞死亡

方式，以铁依赖性致死性脂质活性氧积累为主要特征。最新研究显示，铁死亡参

与白癜风发生发展中黑素细胞的损伤。本文综述铁死亡在白癜风中可能的作用机

制及相关治疗药物，旨在为探索白癜风发病机制、潜在治疗靶点和相关靶向治疗

药物提供新思路。

【关键词】白癜风；铁死亡；活性氧；脂质过氧化作用；氧化应激；药物

黑素细胞死亡是白癜风最显著的特征［1］。细胞死亡的形式不仅局限于细

胞凋亡，还包括铁死亡、焦亡、氧死亡和坏死等。铁死亡是一种独特的程序性细

胞死亡，特征为铁依赖性脂质过氧化反应驱动的脂质活性氧（reactiveoxygen

species，ROS）异常积累［2］。最新研究显示，铁死亡参与了白癜风黑素细胞

的损伤［3］。本文综述铁死亡在白癜风中可能的作用机制及相关治疗药物，旨

在为探索白癜风发病机制、潜在治疗靶点和相关靶向治疗药物提供新思路。

一、铁死亡参与白癜风的可能机制

1.氧化应激与抗氧化防御系统失衡：氧化应激被认为是白癜风发病机制中的

核心因素，通过引起ROS水平升高导致分子和细胞器功能障碍，并促进损伤相关

分子模式释放，进而引发免疫反应，最终导致黑素细胞死亡［4］。氧化应激引

发的脂质过氧化在铁死亡中呈现高度特异的铁依赖性和底物特异性：铁离子（F

e²⁺）通过芬顿反应将H₂O₂转化为羟基自由基（OH·），优先氧化细胞膜中长链

脂酰辅酶A合成酶4介导的长链多不饱和脂肪酸，形成致死性脂质过氧化链式反

应［5］。黑素细胞在合成黑素过程中产生大量ROS副产物，同时其膜磷脂富含

多不饱和脂肪酸，为铁死亡提供特异性脂质底物；当受到外源性氧化应激或铁代

谢紊乱等刺激时，铁离子蓄积及ROS过量协同促进脂质过氧化积累，黑素细胞因

此对铁死亡呈现高度敏感性［6］。脂质氧化损伤改变细胞膜通透性和稳定性，

直接导致黑素细胞溶解或死亡，进而促进白癜风发生。研究表明，白癜风患者血

清及皮损组织中丙二醛（MDA）水平显著增高，且与疾病严重程度及活动度呈强

正相关［7-8］。抑制脂质过氧化的抗氧化剂维生素E不仅能降低白癜风患者血

清MDA水平，还能促进皮肤复色，降低疾病严重程度并改善生活质量［9］。在

氧化应激加剧的状态下，Kelch样ECH相关蛋白1由于与核因子E2相关因子2

（Nrf2）解离而被降解，使Nrf2易位到细胞核中，启动含有抗氧化响应元件（A

RE）的基因转录［10］。Nrf2-ARE通路通过诱导下游抗氧化基因血红素加氧酶

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1（HO-1），保护人表皮黑素细胞免受HO诱导的氧化损伤。Jian等［11］发现，

HO-1是PIG1细胞氧化应激模型中被显著激活的抗氧化基因，激活Nrf2-ARE

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通路可保护白癜风黑素细胞免受HO引起的毒性反应，上调Nrf2表达可有效减

少黑素细胞死亡。另一项研究［12］显示，白癜风患者血清HO-1水平显著降低，

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黑素细胞因Nrf2活性降低对HO诱导的氧化应激更为敏感，导致HO-1表达减

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少从而增加氧化损伤，而通过上调Nrf2表达或抗氧化处理可减少由HO诱导的

细胞死亡。进一步证明氧化应激状态下抗氧化防御系统受损与白癜风的发病及进

展有关。因此，调控铁死亡减轻黑素细胞氧化应激及脂质过氧化，是临床研究治

疗白癜风药物的潜在方向。

谷胱甘肽（GSH）-谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抗氧化防御系统的失衡

同样发挥重要作用。谷氨酸/胱氨酸反向转运体（SystemXc-）-GSH-GPX4通

路是最经典的铁死亡防御途径。SystemXc-由溶质载体家族7成员11（SLC7A11）

和溶质载体家族3成员2（SLC3A2）构成，参与体内GSH合成。铁死亡诱导剂E

rastin可靶向抑制SystemXc-。Wu等［13］首次证明Erastin可能通过Syste

mXc--GSH-GPX4通路诱导人表皮黑素细胞铁死亡，伴有细胞内GPX4水平显著

降低、GSH耗竭以及GSH/氧化型谷胱甘肽下降。此外，Erastin还可降低铁蛋白