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探寻促胰液素：对肠衰竭相关性肝损伤的保护密码

一、引言

1.1研究背景与意义

1.1.1肠衰竭与肝损伤现状

肠衰竭是一种由于肠道消化吸收功能因各种原因产生障碍，致使肠功能降低至低于营养素和/或水与电解质吸收所需最小值的病理状态，患者往往需要依靠静脉补充营养物质来维持健康和生长。这一病症不仅会引发食欲减退、不能耐受食物、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、便秘等一系列消化系统症状，还可能导致营养不良、水、电解质和/或酸碱平衡失调等全身性问题，严重影响患者的生活质量和生存率。

肠衰竭的病因复杂多样，涵盖了肠道疾病、全身性疾病以及手术后并发症等多个方面。肠道疾病如炎症性肠病，其长期的炎症刺激会损害肠道黏膜，影响肠道的正常吸收和屏障功能；肠梗阻会阻碍肠道内容物的正常通过，导致消化吸收功能受阻；肠道肿瘤则可能侵犯肠道组织，破坏肠道结构与功能。全身性疾病中，严重心脏病会使心脏泵血功能下降，减少肠道的血液供应，进而影响肠道的正常代谢和功能；肝病会干扰肝脏对营养物质的代谢和解毒功能，间接影响肠道的消化吸收；恶性肿瘤患者由于肿瘤细胞的消耗以及抗肿瘤治疗的副作用，也容易出现肠衰竭。手术及并发症方面，肠道切除术后若切除范围过大，会显著减少肠道的吸收面积；而术后出现的感染、吻合口瘘等问题，会引发肠道炎症反应，影响肠道功能。在众多病因中，短肠综合征是成人肠衰竭患者中最为常见的病因，占比达64.3%，其次是动力障碍。

目前，肠衰竭的治疗主要依赖肠外营养，即通过静脉途径将营养物质直接输送到体内，以满足患者的营养需求。然而，长期的肠外营养治疗却带来了新的问题——肠衰竭相关性肝损伤（CFALD），这已成为肠外营养治疗的主要限制因素。有研究报道，在需要长期肠外营养支持的患者中，肠衰竭相关性肝损伤的发病率在婴儿为40%-60%，在成人为15%-40%。CFALD的发生机制较为复杂，涉及多个因素。从脂质影响角度来看，肠外营养中添加的脂肪乳剂与CFALD的发生密切相关。一方面，脂质给予途径不同会导致代谢紊乱，肠外静脉给予的脂质缺乏胆固醇，会降低肝脏的脂肪分解作用，引起肝脏脂肪聚集；另一方面，常用的豆油富含植物甾醇，血清植物甾醇浓度与CFALD的发生和胆汁淤积的严重性有关，植物甾醇还会拮抗法尼酯衍生物X受体（FXR），使胆汁酸合成增加，导致肝脏损伤。肠道损伤也是重要因素，长期肠外营养会引起肠道的损伤、胃肠激素和消化液分泌异常，胃肠道屏障功能和免疫功能下降，细菌易位，进而导致肝损伤。此外，营养物质失衡，无论是缺乏肉毒碱、胆碱、牛磺酸等营养物质，还是过量摄入脂质、糖和氨基酸，都可能引发肝脏病变。

CFALD对患者的健康影响极为严重，其肝脏改变可表现为肝脂肪变性、脂肪性肝炎、胆汁淤积、纤维化、肝硬化等。在疾病早期，脂肪变性和胆汁淤积在良好的治疗措施下可能逆转，但如果病情进一步发展，肝纤维化由于其不可逆的特点，会成为CFALD的重要阶段，可进一步进展到胆汁性肝硬化和肝衰竭，最终患者可能需要进行肝移植，而部分无法肝移植的患者，甚至会在等待肝移植过程中死亡。

1.1.2促胰液素研究进展

促胰液素是一种由27个氨基酸残基组成的多肽激素，其发现历程可追溯到19世纪末。当时，科学家们在对胰腺分泌功能的探索中，注意到胰腺在消化过程中的重要作用。1902年，英国生理学家威廉?贝特森首次提出胰腺可能分泌一种激素来调节消化液分泌。到了1930年代，美国生理学家弗雷德里克?B?斯图尔特在研究胰腺分泌时，意外发现了一种能够刺激胰腺分泌胰液的物质，并将其命名为促胰液素。这一发现为内分泌学的发展奠定了基础，也标志着科学家们首次通过实验手段分离并鉴定了一种激素，极大地推动了消化系统生理学的研究。

促胰液素在消化系统中发挥着多方面的重要作用。在调节消化液分泌方面，它主要由胰腺的内分泌细胞合成，当受到胃肠道激素如胃酸、葡萄糖等刺激时，便会分泌入血。促胰液素通过血液循环作用于胰腺，能够刺激胰腺分泌大量的胰液，胰液中含有多种消化酶，如蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶等，这些酶在食物的消化过程中起着关键作用，有助于将食物中的大分子营养物质分解为小分子，便于人体吸收。同时，促胰液素还能通过胆管上皮细胞表面的受体，刺激胆汁酸的分泌，胆汁酸在肝脏内合成后储存于胆囊，当食物进入小肠时，胆汁酸会经由肠道上皮细胞刷状缘排出体外，参与脂肪的消化和吸收过程。

在调节胃肠道蠕动方面，促胰液素能够直接作用于胃肠道平滑肌细胞上的神经元，抑制乙酰胆碱的释放，从而减缓胃肠道的蠕动速度，这一作用有助于维持胃肠道的功能平衡，防止腹泻或便秘等消化系统疾病的发生。此外，促胰液素还在免疫调节和抗炎方面发挥作用，研究表明它可以抑制炎症因子的产生，减轻炎症反应，同时刺激免疫细胞的活化和增殖，提高机体对