miR-203：调控血吸虫病肝纤维化的新视角.docxVIP

miR-203：调控血吸虫病肝纤维化的新视角

一、引言

1.1研究背景

血吸虫病是一种古老的热带传染病，也是全球范围内重要的公共卫生问题。据世界卫生组织统计，全球有超过2亿人感染血吸虫病，主要流行于热带和亚热带地区，如非洲、亚洲和南美洲的部分国家。血吸虫病的传播与水源污染、卫生条件差以及人与疫水的频繁接触密切相关。血吸虫尾蚴通过皮肤或黏膜进入人体后，在体内发育为成虫，成虫主要寄生于门脉-肠系膜静脉系统。血吸虫病对人体健康危害极大，根据感染程度和病程的不同，可分为急性、慢性和晚期血吸虫病。急性期患者常出现发热、腹痛、腹泻、肝脾肿大等症状；若不及时治疗，病情会逐渐发展为慢性血吸虫病，可导致慢性腹泻、黏液血便、贫血等；晚期血吸虫病则会引发肝硬化、腹水、巨脾、结肠肉芽肿等严重并发症，甚至危及生命。

肝纤维化是血吸虫病最为严重的后果之一，其病理基础是宿主对虫卵可溶性抗原（SEA）的持续刺激引起的免疫应答反应，导致以虫卵肉芽肿、组织损伤等为主要特征的慢性炎症发生，最终引起肝纤维化。血吸虫病肝纤维化发病机制复杂，涉及多种细胞、细胞因子及信号通路。在细胞水平上，激活的肝星状细胞（HSCs）是肝纤维化的主要效应细胞，其活化可转化为肌成纤维细胞，并分泌大量胶原蛋白，导致细胞外基质过度沉积，引起肝纤维化。替代性活化的巨噬细胞（aaMφ）也在血吸虫病肝纤维化中发挥重要作用，随着IL-13分泌增多，通过aaMφ激活途径可促进血吸虫病肉芽肿纤维化的形成。此外，经典途径活化的巨噬细胞（caM）产生的一氧化氮（NO）在急性期虽可杀灭病原体，但也会破坏宿主正常组织细胞，加速宿主死亡。在细胞因子及信号通路方面，Th1/Th2细胞失衡在血吸虫病肝纤维化中起到关键作用，以Th2为主的细胞因子如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等大量分泌，促进虫卵肉芽肿的形成和肝纤维化的产生。同时，TGF-β1/smads、IL-17、IFN-γ等信号通路也参与了肝纤维化的调控过程。尽管目前对血吸虫病肝纤维化的发病机制有了一定的认识，但仍存在许多未知领域，且现有的治疗方法在控制肝纤维化方面效果有限，尤其是在慢性血吸虫病晚期，几乎没有有效的方法逆转已形成的肝纤维化。因此，深入研究血吸虫病肝纤维化的发病机制，寻找新的治疗靶点和防治手段具有迫切的现实需求。

1.2研究目的与意义

本研究旨在探讨上调宿主microRNA-203对血吸虫病肝纤维化的影响，通过一系列体内外实验，明确microRNA-203在血吸虫病肝纤维化进程中的作用机制，为血吸虫病肝纤维化的防治提供新的理论依据和潜在治疗靶点。

microRNA是一类内源性非编码小分子RNA，长度约为22个核苷酸，通过与靶mRNA的互补配对结合，在转录后水平调控基因表达，参与细胞的增殖、分化、凋亡等多种生物学过程。越来越多的研究表明，microRNA在肝纤维化的发生发展中发挥着重要的调控作用，通过调节相关基因的表达，影响肝星状细胞的活化、细胞外基质的合成与降解以及炎症反应等过程。然而，目前关于microRNA-203在血吸虫病肝纤维化中的作用研究较少，其具体机制尚不清楚。本研究通过上调宿主microRNA-203，观察其对血吸虫感染小鼠肝脏病理变化、肝星状细胞活化、相关细胞因子表达以及信号通路激活的影响，有望揭示microRNA-203在血吸虫病肝纤维化中的调控机制。这不仅有助于深入理解血吸虫病肝纤维化的发病机制，填补该领域在microRNA-203研究方面的空白，而且为开发针对血吸虫病肝纤维化的新型治疗策略提供了新的思路和方向。如果能够证实上调microRNA-203具有抗血吸虫病肝纤维化的作用，那么有可能通过基因治疗等手段，将其应用于临床治疗，为广大血吸虫病患者带来新的希望，具有重要的理论意义和临床应用价值。

二、血吸虫病肝纤维化概述

2.1血吸虫病的流行病学

血吸虫病是一种全球性的公共卫生问题，主要分布在热带和亚热带地区。据世界卫生组织统计，全球有超过70个国家和地区存在血吸虫病流行，约2.5亿人感染血吸虫，还有数亿人面临感染风险。非洲是血吸虫病流行最为严重的地区，尤其是撒哈拉以南非洲，该地区的感染人数占全球总感染人数的绝大部分。这主要是由于非洲部分地区气候炎热湿润，河流、湖泊众多，为血吸虫的中间宿主钉螺提供了适宜的生存环境，且当地经济相对落后，卫生设施不完善，人们的健康意识较低，经常接触疫水进行农业生产、捕鱼等活动，增加了感染血吸虫的机会。在亚洲，血吸虫病主要流行于中国、菲律宾、印度尼西亚等国家。其中，中国是日本血吸虫病的主要流行国家之一，历史上，血吸虫病在中国长江流域及其以南