2025年合成多肽药物药学研究技术指导原则.pdfVIP

不飞则已，一飞冲天；不鸣则已，一鸣惊人。——《韩非子》

合成多肽药物药学研究技术指导原则

合成多肽药物药学研究技术指导原则

一、前言

多肽类化合物是一类重要的生物活性分子。20世纪70年代

生物技术在生命科学领域的应用，使多肽等生物技术药物的研究

进展迅速;及此同时，随着多肽固相合成技术及高效液相色谱()

纯化、分析技术等的发展，合成多肽药物的开发也成为药物研究

中的一个活跃领域。

采用化学合成方法制备多肽，可以对天然多肽的结构进行修

饰，从而增加多肽及受体的亲和力、选择性，增强对酶降解的抵

抗力或改善药代动力学特性，甚至由受体的激动剂变为拮抗剂;

此外，新技术的发展，例如以多肽固相合成和组合化学为基础的

组合肽库合成技术，使得在短时间内获得大量的多肽化合物成为

可能，药物筛选的效率不断提高。因此，将会有越来越多的采用

化学合成方法制备的多肽类化合物成为治疗用药物。

合成多肽药物是指采用化学合成方法制备的多肽类药物。这

类药物的药学研究同样遵循国家食品药品监督管理局已经发布

的相关技术指导原则的一般性要求。但是，由于多肽主要由氨基

酸(包括天然氨基酸和非天然氨基酸)构成，这使得多肽类药物在

制备方法、结构确证、质量研究等方面又有及一般药物不同的独

特问题。本指导原则就是在已有的相关指导原则基础上，对合成

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饭疏食，饮水，曲肱而枕之，乐亦在其中矣。不义而富且贵，于我如浮云。——《论语》

合成多肽药物药学研究技术指导原则

多肽药物药学研究方面所涉及的特殊问题进行分析，结合国内对

多肽药物研究和评价的实践经验，提出多肽药物药学各项研究的

一般性要求。当然，具体品种研究的内容及深度还要取决于品种

本身的特性。

本指导原则适用于采用液相或固相合成方法制备的多肽药物。

二、合成多肽药物药学研究的基本考虑

合成多肽药物药学研究的主要内容、研究思路、研究方法及

一般性的技术要求及其他类型的化学药物基本一致。但是，由于

多肽药物的特点，在进行药学研究时还应注意考虑以下问题。

1、关于多肽(原料药)合成工艺选择的考虑

多肽的化学合成是有机合成的一个非常特殊的分支，目前主

要有液相合成和固相合成两种方法。

液相合成是经典的多肽合成方法，一般采用逐步合成或片段

缩合方法。逐步合成法通常从链的C末端氨基酸开始，向不断

增加的氨基酸组分中反复添加单个α-氨基保护的氨基酸。片段

缩合一般先将目标序列合理分割为片段，再逐步合成各个片段，

最后按序列要求将各个片段进行缩合。液相合成的优点是每步中

间产物都可以纯化、可以获得中间产物的理化常数、可以随意进

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去留无意，闲看庭前花开花落；宠辱不惊，漫随天外云卷云舒。——《幽窗小记》

合成多肽药物药学研究技术指导原则

行非氨基酸修饰、可以避免氨基酸缺失，缺点是较为费时、费力

等。

固相合成是将目标肽的第一个氨基酸的羧基以共价键的形式

及固相载体(树脂)相连,再以这一氨基酸的氨基为合成起点,使

其及相邻氨基酸(氨基保护)的羧基发生酰化反应,形成肽键。然

后让包含有这两个氨基酸的树脂肽的氨基脱保护后及下一个氨

基酸的羧基反应,不断重复这一过程,直至目标肽形成为止。其优