无创检测成为代谢相关脂肪性肝炎新药研发的替代终点还有多远？.pdfVIP

无创检测成为代谢相关脂肪性肝炎新药研发的替代

终点还有多远？

【摘要】重复肝脏活组织检查作为代谢相关脂肪性肝炎新药研发的主要终点导

致筛选失败率高且效率低下。目前，无创检测已广泛应用于早期疗效评估和患者

筛查，并逐步建立起与临床结局的关联证据，多项新型无创评分系统也不断涌现。

随着数据积累和标准完善，代谢相关脂肪性肝炎新药研发正逐步从“组织学时代”

迈向“无创时代”，有望深刻改变临床试验与疾病管理策略。

【关键词】代谢相关脂肪性肝炎；无创检测；替代终点；诊断

近日美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）接

受了旨在对通过振动控制瞬时弹性成像测得的肝硬度值（liverstiffnessmea

surements，LSM）作为非肝硬化代谢相关脂肪性肝炎（metabolicdysfunctio

n-associatedsteatohepatitis，MASH）患者临床试验中“合理可能的替代终点”

进行资格认定，这一进展引起了临床与新药研发领域的广泛关注［1］。

MASH在全球范围内带来沉重负担且患病率持续增长，患者面临疾病进展及

肝内外并发症导致死亡的高风险。因此，开发有效疗法是目前亟待解决的重大临

床需求。各类新药靶点众多，研发活跃，但是真正能够进入临床应用的极少。尽

管美国FDA已通过加速批准途径批准Resmetirom和司美格鲁肽用于治疗伴有F

2～F3期肝纤维化的MASH，然而，鉴于MASH的高患病率与沉重的疾病负担，未

满足的临床需求依然严峻。因此，针对该疾病的新药研发与临床试验仍在持续探

索与积极推进中。在当前监管指南下，后期探索和确证性临床试验以肝脏活组织

检查（肝活检）组织学改善作为主要疗效指标，但肝活检造成了高达50%～60%

的筛选失败率，这已成为临床试验实施面临的主要挑战之一［2］。因此，包括

患者、学术界及工业界在内的多方利益相关者均希望改变基于重复肝活检的替代

终点，转而确立基于无创检测的替代终点以加速新药研发。近日，来自美国FDA

的Anania等［3］在Hepatology发表文章，系统阐述了将无创检测确立为MASH

临床试验“合理可能替代终点”的审评考量，为该领域的研究与新药开发提供了

关键的监管视角与路径指导。

一、无创检测在当前MASH临床试验中的应用

目前国内外对于MASH的新药研究指导原则大体要求基本一致，均是在早期

探索性临床试验中，无创检测作为主要疗效评价指标，例如通过磁共振质子密度

脂肪分数和磁共振弹性成像等无创标志物的变化共同评价肝脏脂肪含量、炎症和

纤维化。而在晚期探索和确证性临床试验中以治疗前后肝活检评价的MASH改善

和/或纤维化改善为主要疗效评价指标［4-6］。在受试者的筛选和入组方面，无

创检测应用最多，旨在提高对潜在合格受试者（如伴有F2～F3期肝纤维化的MA

SH患者）的识别效率，避免对不适宜人群施行不必要的基线肝活检。

令人鼓舞的是，随着MASH新药研发的推进和临床试验数据的积累，新型无

创标志物的开发也取得了相应进展。例如，基于包括ezetimibe、奥贝胆酸及p

egozafermin在内的多项新药临床试验数据，整合磁共振质子密度脂肪分数、丙

氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶指标，构建了新型无创评分体系—MASH缓解指数，

并验证了该指标在评估MASH组织学缓解方面的诊断效能［7］。

二、无创检测成为MASH临床试验的替代终点要满足哪些条件？

评估无创检测能否作为合理替代终点，有以下关键问题需要考虑：（1）首

先，需基于临床前数据证明该无创指标的生物学合理性，明确该标志物在疾病发

病机制中的作用，以降低其预测临床结局的不确定性；（2）其次，除前述用于

支持机制合理性的数据外，仍需提供充足证据证明该无创指标与临床终点之间的

关联；（3）需明确何种临床及流行病学数据能够界定无创指标的变化幅度和/

或阈值，该阈值可以准确预测临床结局事件（如肝硬化失代偿和死亡）发生了有

意义的改变或提示临床结局事件的发生风险降低［3］。综上所述，要确立一个

无创检测指标作为合理的替代终点，必须同时满足其生物学合理性、与临床终点

的强关联性以及具有明确的预测阈值。这些严格的标准，正是目前大多数无创检

测方法在替代传统临床终点（如肝硬化失代偿和死亡）方面，仍面临巨大挑战且

存在诸多待解决问题的根本原因。这也不难理解，为何在当前阶段，即便是探讨

将“组织学改变”这类传统