制药工艺学诺氟沙星培训课件.pptVIP

制药工艺学诺氟沙星;第一节概述;第一节概述;诺氟沙星：喹诺酮酸衍生物

1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸

合成2万个衍生物

已可成为药品60多个

诺氟沙星日本1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药

已在60多个国家、地区批准上市

1995年中国药典收录;第二节诺氟沙星合成原理与工艺;第二节诺氟沙星合成原理与工艺;3、2-氯-4-氨基-5氟苯甲酸乙酯为原料;4、工艺路线评价

对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。

哌嗪缩合工艺路线

;二、合成原理分析

1、主副反应分析

1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸与哌嗪脱氯化氢缩合得诺氟沙星反应过程分析如下：

主反应;2、工艺参数影响分析

1）合成反应分析

A+B→S→P

A→Q

结论：存在平行和连串副反应;2）合成反应工艺参数的影响

反应原料配比、溶剂与浓度

1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸熔点：278°C

哌嗪：熔点44°C沸点124～130°C

有最佳原料配比、溶剂用量

反应温度、反应时间

平行与连串副反应的存在

有最佳反应温度与反应时间

催化剂

加入某种催化剂，提高哌嗪与氯或降低哌嗪与氟的反应速度;三、合成工艺流程框图与工艺控制指标

1、工艺流程框图;3、问题分析

合成工艺完整判断标准：

工艺方案----多样性

工艺方案工艺条件---唯一性

1）以甲苯为带水剂存在的问题

2）稀乙酸溶解问题（控制PH=5.5）

3）用乙醇重结晶问题

文献介绍的合成工艺;一、1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸

1、合成工艺路线选择

1)7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工艺;制药工艺学诺氟沙星;2)N-乙基-3-氯-4-氟苯胺工艺;3)2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯工艺;2、合成原理分析

1)主副反应分析

主反应;副反应

☆7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯的4-O乙基化反应;2)工艺参数影响分析

A合成反应分析

A+B→S→P

A→Q

结论：存在平行和连串副反应;3、合成工艺流程框图与工艺控制指标

1)工艺流程框图;3)问题分析

A在加溴乙烷前温度为何加热到110°C

B溴乙烷滴加时间多少？何时升温？

C碱解碱的浓度、用量、反应温度？

D重结晶母液如何处理？

文献介绍的合成工艺;3、问题

1）???何判断低沸物完全脱除

2）丙二酸二乙酯和氯化锌如何加入

3）滴加乙酸酐时间

4）原甲酸三乙酯真空度？如何判断完全脱除？

5）减压精馏条件？（精馏塔理论板、回馏比）

6）总收率50～65%，反应收率？精馏收率？;三、7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯

1、合成工艺路线选择

1)乙氧亚甲基丙二酸二乙酯合成工艺;2)原甲酸三乙酯合成工艺;3)2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯合成工艺;2、合成原理分析

1)主副反应分析

主反应;2)工艺参数影响分析

A缩合反应分析（不明确）

B环合反应分析

A→S

A→Q

结论：主要为平行副反应;3、合成工艺流程框图与工艺控制指标

1)工艺流程框图;3)问题分析

缩合过程

A原料配比？

B升温蒸乙醇时间、温度？

C蒸馏乙醇真空度？

D反应收率？

文献介绍的合成工艺;环合过程

A原料配比？

B洗涤用石油醚、丙酮量？

C导热油能否重复利用？

D洗涤用后的石油醚、丙酮如何处理？

文献介绍的合成工艺;四、3-氯-4-氟苯胺

1、合成原理

1）硝化;2、合成工艺

1）硝化;1、3，4-二氯硝基苯，KF，二甲基亚砜配料比？

2、氟化反应温度，时间？

3、判断氟化反应完全标准？

4、水蒸气蒸馏产品后溶剂如何回收？

5、为何用水蒸气蒸馏产品

6、收率82%，还有18%的去向;3）还原;四、原甲酸三乙酯

1、合成原理;制药工艺学诺氟沙星;3、工艺流程框图

;结论

以3-氯-4-氟苯胺为原料，经与EMME缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星

其中3-氯-4-氟苯胺与EMME缩合收率不详、环合收率79%、乙基化收率56%、哌嗪缩合收率77.2%，总收率小于34%

展望

提高收率、产品质量，降低产品成本