双管齐下：阻断肿瘤细胞天然与适应性免疫检验点，攻克肿瘤免疫逃逸难题.docxVIP

双管齐下：阻断肿瘤细胞天然与适应性免疫检验点，攻克肿瘤免疫逃逸难题

一、引言

1.1研究背景与意义

肿瘤，作为严重威胁人类生命健康的重大疾病，其发病机制复杂，治疗难度极大。在肿瘤的发展进程中，免疫逃逸是一个关键的生物学现象，它使得肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的识别和攻击，进而持续增殖、扩散，导致肿瘤的恶化和转移。据统计，全球每年新增肿瘤患者数量众多，且死亡率居高不下，免疫逃逸在其中扮演了极为重要的角色，严重影响了肿瘤患者的预后和生存质量。例如，在黑色素瘤、肺癌、结直肠癌等多种常见肿瘤中，免疫逃逸现象普遍存在，使得传统的治疗方法如手术、化疗、放疗等往往难以取得理想的治疗效果，患者的复发率和死亡率较高。

免疫检查点阻断疗法的出现，为肿瘤治疗带来了新的希望和突破。该疗法通过抑制免疫系统中的“刹车”分子，即免疫检查点，如程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体程序性死亡配体-1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等，解除对T细胞等免疫细胞的抑制，从而激活机体的抗肿瘤免疫反应，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。临床研究表明，免疫检查点阻断疗法在多种肿瘤治疗中展现出显著的疗效，能够显著延长部分患者的生存期，提高患者的生活质量。例如，在黑色素瘤的治疗中，免疫检查点阻断疗法使得部分晚期患者的五年生存率得到了显著提高；在非小细胞肺癌的治疗中，也有相当比例的患者从中获益。

然而，目前的免疫检查点阻断疗法仍存在诸多局限性。一方面，部分患者对该疗法无响应或响应率较低，这可能与肿瘤的异质性、免疫微环境的复杂性以及患者自身的免疫状态等多种因素有关。例如，一些肿瘤细胞可能通过多种机制逃避了免疫检查点阻断疗法的作用，如上调其他免疫抑制分子的表达、改变肿瘤微环境中的免疫细胞组成和功能等。另一方面，长期使用免疫检查点阻断疗法可能导致患者出现免疫相关的不良反应，如免疫性肺炎、免疫性肝炎、甲状腺功能异常等，这些不良反应不仅影响患者的生活质量，严重时甚至可能危及患者的生命，限制了该疗法的广泛应用。

天然免疫和适应性免疫是机体免疫系统的两大重要组成部分，它们在识别和清除肿瘤细胞的过程中发挥着协同作用。天然免疫是机体抵御病原体入侵和肿瘤发生的第一道防线，能够快速识别肿瘤细胞表面的一些特征性分子，如病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），通过激活天然免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等，产生一系列免疫反应，包括释放细胞因子、趋化因子等，启动和调节适应性免疫反应。适应性免疫则具有高度的特异性和记忆性，能够针对肿瘤细胞表面的特定抗原产生特异性的免疫应答，主要由T淋巴细胞和B淋巴细胞介导。T淋巴细胞通过识别肿瘤细胞表面的抗原肽-主要组织相容性复合体（MHC）复合物，被激活并分化为效应T细胞，如细胞毒性T淋巴细胞（CTL），能够直接杀伤肿瘤细胞；B淋巴细胞则通过产生特异性抗体，参与肿瘤细胞的清除。

天然免疫和适应性免疫中的免疫检查点在肿瘤免疫逃逸中发挥着重要作用。在天然免疫中，一些免疫检查点分子如Toll样受体（TLRs）的负调控分子、信号传导抑制分子等，能够抑制天然免疫细胞的活化和功能，使得肿瘤细胞能够逃避天然免疫的监视。在适应性免疫中，PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子的异常表达，能够抑制T细胞的活化、增殖和效应功能，导致肿瘤细胞免疫逃逸。因此，同时阻断天然免疫和适应性免疫中的免疫检查点，有可能打破肿瘤细胞的免疫逃逸机制，增强机体的抗肿瘤免疫反应，提高肿瘤治疗的效果。

本研究旨在深入探讨同时阻断肿瘤细胞天然和适应性免疫检查点以限制肿瘤免疫逃逸的作用机制和治疗效果，为肿瘤免疫治疗提供新的策略和方法。通过本研究，有望揭示肿瘤免疫逃逸的新机制，发现新的免疫治疗靶点，为开发更加有效的肿瘤免疫治疗方案提供理论依据和实验支持。这不仅有助于提高肿瘤患者的生存率和生活质量，还将推动肿瘤免疫治疗领域的发展，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在肿瘤免疫逃逸的研究方面，国内外学者取得了丰硕的成果。国外的研究团队，如美国的一些知名科研机构，通过大量的基础研究和临床实验，深入揭示了肿瘤细胞免疫逃逸的多种机制。他们发现肿瘤细胞可以通过下调肿瘤抗原的表达，使得免疫系统难以识别肿瘤细胞；还可以分泌免疫抑制因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）等，抑制免疫细胞的活性；此外，肿瘤细胞还能诱导免疫细胞的凋亡，破坏机体的免疫防御机制。在国内，众多科研团队也在积极开展相关研究，通过对肿瘤免疫微环境的深入分析，发现肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞等在肿瘤免疫逃逸中发挥着重要作用，它们可以通过分泌细胞因子、表达免疫检查