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探秘IL-6/STAT3信号通路：解锁肿瘤耐药机制与抑制剂研发密码

一、引言

1.1研究背景与意义

肿瘤作为严重威胁人类健康的重大疾病之一，其治疗一直是医学领域的研究重点。尽管当前肿瘤治疗手段不断丰富，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗以及免疫治疗等，但肿瘤耐药现象的普遍存在，极大地限制了治疗效果，成为肿瘤治疗面临的主要难题。肿瘤耐药可分为原发性耐药和获得性耐药，原发性耐药指肿瘤细胞对药物从一开始就不敏感；获得性耐药则是在治疗过程中，肿瘤细胞逐渐对原本有效的药物产生抗性。无论是哪种类型的耐药，都会导致肿瘤复发、转移，降低患者的生存率和生活质量。据统计，大部分癌症患者在治疗过程中都会面临耐药问题，例如在肺癌治疗中，约70%接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗的患者会在1-2年内出现耐药，这使得肺癌的治疗陷入困境，严重影响患者预后。因此，深入研究肿瘤耐药机制，寻找有效的解决方法迫在眉睫。

白细胞介素-6（IL-6）/信号转导及转录激活因子3（STAT3）信号通路作为细胞内重要的信号传导途径，在肿瘤的发生、发展、侵袭、转移以及耐药等多个过程中都发挥着关键作用。IL-6是一种多效能细胞因子，它可以与可溶性IL-6受体（sIL-6R）结合形成IL-6/sIL-6R复合物，进而活化细胞膜表面的gp130，诱导STAT3转录因子活化，启动一系列基因的转录和表达。在肿瘤细胞中，IL-6/STAT3信号通路常常处于异常激活状态，这种激活可促进肿瘤细胞的增殖、抑制细胞凋亡、增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力，还能调节肿瘤微环境，介导肿瘤免疫逃逸。越来越多的研究表明，IL-6/STAT3信号通路的激活与肿瘤耐药密切相关，它可以通过多种机制影响肿瘤细胞对化疗药物、靶向药物等的敏感性。例如，该信号通路的激活能够上调多药耐药相关蛋白的表达，促使肿瘤细胞将药物排出细胞外，降低细胞内药物浓度，从而产生耐药；它还可以调节细胞自噬等过程，增强肿瘤细胞对药物损伤的修复能力，导致耐药的发生。

对IL-6/STAT3信号通路在肿瘤耐药中作用的研究，有助于我们深入理解肿瘤耐药的分子机制，为开发新的肿瘤治疗策略提供理论依据。通过阻断该信号通路，有望克服肿瘤耐药，提高肿瘤治疗效果，改善患者的预后。此外，针对IL-6/STAT3信号通路研发特异性抑制剂，为肿瘤的靶向治疗开辟了新的方向，具有重要的临床应用前景。因此，深入探究IL-6/STAT3信号通路在肿瘤耐药中的作用及其抑制剂，对于攻克肿瘤治疗难题具有十分重要的意义。

1.2国内外研究现状

在国外，对IL-6/STAT3信号通路在肿瘤耐药中作用及抑制剂的研究开展较早且较为深入。在肺癌研究方面，有研究发现IL-6通过激活STAT3信号通路，上调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL的表达，使肺癌细胞对化疗药物顺铂产生耐药。还有研究表明，在携带敏感EGFR突变的肺腺癌患者中，长期使用EGFR-TKIs治疗会导致IL-6分泌增加，同时抑制N-糖基转移酶复合物成分的表达，使得IL-6的N-糖基化减少，N-糖基化缺陷型IL-6（deNG-IL6）比例增加，deNG-IL6将信号偏好从JAK-STAT3轴转移到SRC-YAP-SOX2轴，从而导致肺癌细胞对EGFR-TKIs产生耐药性。在结直肠癌研究中，2021年6月15日，华中科技大学王桂华教授及胡俊波教授共同通讯在《NatureCommunications》上发表研究论文，发现IL-6通过非依赖于STAT3通路，以JAK2信号依赖的方式促进BECN1Y333位点磷酸化，进而调节细胞自噬，促进结直肠癌化疗耐药，揭示了IL-6调节细胞自噬和肿瘤化疗耐药的新机制。

在国内，相关研究也取得了一系列重要进展。在肝癌研究领域，有研究探讨了IL-6/STAT3信号通路在肝癌细胞系PLC/PRF/5对索拉非尼耐药中的调控机制，发现PLC/PRF/5细胞系中IL-6和STAT3的表达水平显著上调，IL-6和STAT3信号通路的激活能够促进细胞的增殖、迁移和侵袭能力，肝癌干细胞亚群中IL-6/STAT3信号通路的活性明显高于其他细胞亚群，通过沉默IL-6和STAT3基因，可使PLC/PRF/5细胞对索拉非尼的耐药性显著降低，表明IL-6/STAT3信号通路的激活可能通过调节细胞自噬和多药耐药相关基因来影响细胞对索拉非尼的敏感性，为寻找肝癌细胞对索拉非尼的耐