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解析自闭症模型小鼠：前额叶皮层NMDA受体功能与社交行为的关联探究

一、引言

1.1研究背景

自闭症，又称孤独症，是一种神经发育障碍性疾病，其主要症状表现为社交沟通障碍、社交交往困难以及认知判断能力下降等，这些症状往往呈现出顽固性的特点。近年来，自闭症的发病率呈现出不断上升的趋势，据2019年发布的《中国自闭症教育康复行业发展状况报告Ⅲ》显示，中国自闭症发病率达0.7%，目前已有超1000万自闭症谱系障碍人群，其中12岁以下的儿童有200多万，并以每年20万人的速度增加，已成为严重影响儿童健康的全球公共卫生问题，世界卫生组织将其列为儿童精神疾病第一位。尽管目前对自闭症的研究在不断深入，但由于其病因复杂，涉及遗传、环境等多种因素，发病机制仍未完全明确，临床上也缺乏有效的治疗手段。

前额叶皮层（PFC）是大脑中执行认知、规划及情绪控制等高级神经功能的重要区域之一，在社交行为的调节中发挥着关键作用。PFC功能障碍可能是以社交缺陷为共同特征的精神疾病发病机制的关键病理节点。大量研究表明，前额叶皮层内部的神经环路对社交行为的调节起着至关重要的作用，其中内侧前额叶皮层（mPFC）与其他皮层区域以及皮层下区之间存在复杂的连接关系，这些连接在社交互动中发挥着无可替代的作用。

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体作为一种离子型谷氨酸受体，在神经元的兴奋性传递、突触可塑性以及学习记忆等过程中发挥着重要作用。越来越多的研究表明，NMDA受体功能异常与自闭症的发生发展密切相关。前额叶皮层中的NMDA受体功能异常可能会导致神经环路的功能紊乱，进而影响社交行为。

1.2研究目的与意义

本研究旨在通过建立自闭症模型小鼠，深入探究前额叶皮层NMDA受体功能与社交行为之间的关系。具体而言，本研究将通过给予孕鼠化学物质或外界刺激等方式诱导小鼠自闭症模型，运用社交行为评估测试、孤独行为评估测试和互动分析等多种方法来全面评估小鼠的社交行为，并通过给予小鼠NMDA受体的激动剂、拮抗剂以及特定基因敲除等方法，精准调节小鼠前额叶皮层NMDA受体的功能水平，最后对不同组小鼠的社交行为评价结果和前额叶皮层NMDA受体功能水平的数据进行详细对比和深入分析，从而明确前额叶皮层NMDA受体功能和社交行为之间的内在联系。

本研究具有重要的理论意义和实际应用价值。在理论层面，深入探究前额叶皮层NMDA受体功能与社交行为的关系，有助于进一步揭示自闭症的发病机制，为自闭症的研究提供新的视角和理论依据，丰富和完善神经发育障碍性疾病的发病机制理论体系。在实际应用方面，研究成果有望为自闭症的早期诊断提供新的生物标志物，提高自闭症的早期诊断准确率，实现早发现、早干预；同时，也将为开发更加有效的自闭症治疗方法提供有力的实验依据，推动自闭症治疗技术的创新和发展，为改善自闭症患者的生活质量带来新的希望。

1.3国内外研究现状

国内外学者在自闭症小鼠模型、前额叶皮层、NMDA受体与社交行为关系的研究领域已取得了一系列重要成果。

在自闭症小鼠模型的研究方面，学者们通过多种方法成功建立了多种自闭症小鼠模型，如通过基因编辑技术构建的Nlgn3基因突变小鼠模型、Shank3基因敲除小鼠模型等，以及通过环境因素诱导的如孕期母体感染、免疫激活等方式建立的小鼠模型。这些模型在模拟自闭症的行为特征和病理变化方面发挥了重要作用，为深入研究自闭症的发病机制提供了有力工具。

关于前额叶皮层与社交行为的关系，大量研究表明前额叶皮层在社交行为的调控中起着关键作用。国内研究发现，内侧前额叶皮层的神经元活动与社交记忆的形成和巩固密切相关，其功能异常会导致社交记忆障碍。国外研究则指出，前额叶皮层与其他脑区如杏仁核、海马等之间的神经连接在社交行为的调节中发挥着协同作用，这些脑区之间的信息传递异常与自闭症等精神疾病的社交缺陷密切相关。

在NMDA受体与社交行为的研究上，已有研究表明，NMDA受体功能异常会导致神经元的兴奋性传递和突触可塑性受损，进而影响社交行为。国外有研究通过给予NMDA受体拮抗剂，成功诱导出小鼠的社交障碍，而给予NMDA受体激动剂则可以在一定程度上改善社交行为缺陷。国内也有研究发现，在自闭症患者和自闭症小鼠模型中，前额叶皮层等脑区的NMDA受体表达和功能存在异常。

然而，目前的研究仍存在一些不足之处。虽然已建立了多种自闭症小鼠模型，但这些模型与人类自闭症的临床表现和病理机制仍存在一定差异，如何更好地模拟人类自闭症的复杂性仍是亟待解决的问题。在研究前额叶皮层与社交行为的关系时，对于前额叶皮层内部不同神经元类型以及神经环路的具体作用机制尚未完全明确。在NMDA受体与社交行为的研究中，虽然已明确二者之间存在关联，但对于