木脂素类天然产物的结构讲课文档.pptVIP

木脂素类天然产物的结构第一页，共83页。

创新药物（1981－2006）1184第二页，共83页。

1184第三页，共83页。

974小分子药物（1981－2006）第四页，共83页。

抗肿瘤药物（1940－2006）175第五页，共83页。

抗肿瘤药物（1950－2006）157第六页，共83页。

二、木脂素类化合物药物研究概况木脂素类化合物是多样性十分显著的一类天然产物木脂素类化合物活性显著，作为先导物已经开发的药物较多，如鬼臼毒素及其衍生物，联苯双酯等第七页，共83页。

木脂素骨架:1、木脂素骨架结构第八页，共83页。

裂环木脂素骨架:去甲基或去芳基木脂素骨架:第九页，共83页。

新木脂素骨架:第十页，共83页。

新木脂素骨架:第十一页，共83页。

去甲基或去乙基新木脂素骨架:氧新木脂素骨架:第十二页，共83页。

倍半新木脂素骨架:第十三页，共83页。

双新木脂素骨架:第十四页，共83页。

芳香环上的取代基和取代类型：第十五页，共83页。

2、木脂素类化合物的活性概况抗肿瘤抗病毒肝脏保护中枢神经抑制血小板活化因子（PAF）受体结合类激素活性抗真菌、抗病原虫毒鱼、沙虫第十六页，共83页。

三、木脂素类结构修饰改造实例和进展修饰改造的目的1、构效关系、作用机制、活性位点2、增强活性3、降低毒性4、改善吸收分布5、改善代谢特性6、改善制剂修饰改造的基本思路1、功能团的改变2、结构骨架的改变3、药效团的改变4、与计算机药物分子模拟设计结合第十七页，共83页。

（一）鬼臼毒素类的结构修饰和改造呼吸道刺激毒性第十八页，共83页。

（1）4位羟基的构型对活性影响不大（2）2,3-反式构型对活性起十分重要的作用（3）4?位去甲基能增强活性，降低毒性（4）水溶性增加，毒性降低，活性同等降低（5）为了达到临床应用，进行了大量化学修饰和改造，合成衍生得到600多个衍生物（20多年）（6）糖单元的4和6位与醛的缩合产物，在应用上使得该类化合物取得突破。第十九页，共83页。

1、已上市的鬼臼毒素改造物Toxicon,44,2004,441.第二十页，共83页。

2、鬼臼毒素衍生物的作用机制和副作用（1）鬼臼毒素的作用机制：通过与蛋白秋水仙碱结合位点的作用，抑制维管蛋白组装为维管，阻滞纺锤体的形成。（2）上市的鬼臼毒素衍生物的作用机制：通过抑制在DNA复制中必需的解链酶—DNA拓扑异构酶II，致使前有丝分裂阻滞在细胞周期的后S期。它们能够结合形成DNA－药物－蛋白质（酶）复合物，并使其稳定，防止DNA双链断裂的续结，致使细胞死亡。（3）副作用：骨髓抑制导致的贫血、对正常细胞的毒性导致的脱发、呼吸道的紊乱；耐药性的形成。第二十一页，共83页。

3、鬼臼毒素衍生物的全合成概况第二十二页，共83页。

第二十三页，共83页。

4、A环修饰改造形成氮杂环J.Med.Chem.1996,39,1396.第二十四页，共83页。

第二十五页，共83页。

第二十六页，共83页。

第二十七页，共83页。

13和14对拓扑异构酶II的抑制活性很小第二十八页，共83页。

4、A环修饰改造活性降低IC50：2.3-23.3?M；较鬼臼毒素降低2－3个数量级第二十九页，共83页。

Org.Lett.,2002,4,3187.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,315.5、C环修饰改造第三十页，共83页。

第三十一页，共83页。

第三十二页，共83页。

5、D环修饰改造C9氧化程度、取代基的大小和取向，对细胞毒活性的选择性有较显著影响C9?取代基的自由旋转也对细胞毒活性和选择性有较明显的影响芳香萘衍生物活性低C9?烯基化和碳链延伸使得活性和选择性丢失IC50(?M)：缩醛和酯衍生物0.63内脂衍生物0.013–5烯衍生物0.22–2.3其它0.63–20第三十三页，共83页。

5、D环修饰改造IC50?M：亚胺衍生物0.002–4.5肟衍生物0.22–2.27腙类衍生物0.0039–1.9肟衍生物使得选择性丧失一些亚胺和腙衍生物可增强活性和选择性第三十四页，共83页。

6、B和D环修饰改造IC50:0.10–10.4?M6位甲氧基化后较母体化合物活性降低第三十五页，共83页。

7、C和D环的修饰改造IC50：0.3–2.5?M含有氧桥环的醛类衍生物：活性降低，选择性丢失总体C9醛基较醇活性强第三十六页，共83页。

J.Org.Chem.1995,60,3938.串接Pummerer-Diels-Alder反应序列8、A、C－E环的修饰改造第三十七页，共83页。

第三十八页，共83页。

双芳基(偕-二氯环丙烷基)-甲醇的区域控制定向芳环化J.Org.Chem.2005,