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精准肿瘤治疗中CART细胞疗法细胞因子释放综合征预警机制研究1

精准肿瘤治疗中CART细胞疗法细胞因子释放综合征预警

机制研究

摘要

细胞因子释放综合征（CRS）是CART细胞疗法中最常见且最具潜在致命性的不

良反应之一，严重制约了该疗法在临床上的广泛应用。本研究旨在构建一套基于多组学

数据和人工智能算法的CRS预警机制，通过系统性分析CART细胞治疗过程中免疫微

环境动态变化规律，建立高精度、高灵敏度的早期预警模型。研究将整合单细胞测序技

术、蛋白质组学分析和临床表型数据，开发新型生物标志物组合，并结合机器学习算法

构建预测模型。预期成果包括：1）鉴定出35个具有高预测价值的CRS新型生物标志

物；2）建立准确率超过90%的CRS分级预警系统；3）开发适用于临床的快速检测技

术平台。本研究将为CART细胞疗法的安全性管理提供科学依据，推动精准肿瘤治疗

领域的发展，具有重要的临床应用价值和产业转化前景。

引言与背景

肿瘤免疫治疗的发展历程

肿瘤免疫治疗作为继手术、放疗、化疗和靶向治疗后的第五大治疗模式，近年来取

得了突破性进展。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的《2020年全球

癌症负担报告》，全球新发癌症病例达到1930万例，死亡病例达1000万例，癌症已成

为全球第二大死因。传统治疗手段存在疗效有限、毒副作用大等问题，而免疫治疗通过

激活患者自身免疫系统来攻击肿瘤细胞，具有特异性高、副作用相对较小的优势。在众

多免疫治疗方法中，嵌合抗原受体T细胞（CART）疗法因其显著的抗肿瘤效果，在血

液系统恶性肿瘤治疗中展现出巨大潜力。

自2017年美国FDA批准首个CART细胞疗法产品以来，全球已有8款CART

产品获批上市，适应症涵盖急性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤等多种血液

肿瘤。据EvaluatePharma统计，2022年全球CART细胞疗法市场规模已达27亿美

元，预计2027年将增长至87亿美元，年复合增长率达26.4%。中国作为CART疗法

研发的重要力量，截至2023年已有4款产品获批上市，另有超过400项临床试验正在

进行中，显示出强劲的发展势头。

CART细胞疗法的原理与优势

CART细胞疗法是通过基因工程技术将识别肿瘤相关抗原的单链抗体与T细胞激

活信号域融合，构建嵌合抗原受体（CAR），并转导至患者T细胞中，使其能够特异性

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识别并杀伤表达相应抗原的肿瘤细胞。与传统T细胞免疫相比，CART细胞具有以下

独特优势：首先，CAR的识别不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）呈递，避免了

肿瘤细胞通过下调MHC表达产生的免疫逃逸；其次，CAR可同时提供激活信号和共

刺激信号，增强T细胞的活化和增殖能力；最后，CART细胞在体内可形成免疫记忆，

提供长期抗肿瘤保护。

CAR结构经历了四代演进：第一代仅含CD3信号域；第二代增加了一个共刺激

分子（如CD28或41BB）；第三代包含两个共刺激分子；第四代则引入了细胞因子分

泌或安全开关等功能模块。临床研究表明，第二代CART细胞在疗效和安全性之间取

得了较好平衡，成为目前临床应用的主流。在B细胞恶性肿瘤中，CD19CART细胞疗

法的完全缓解率可达50%90%，显著高于传统化疗方案。

细胞因子释放综合征的临床挑战

尽管CART细胞疗法疗效显著，但其安全性问题也不容忽视，其中细胞因子释放

综合征（CRS）是最常见且最严重的并发症。CRS是由CART细胞激活后大量释放细

胞因子引发的全身性炎症反应，临床表现为发热、低血压、缺氧、器官功能障碍等。根

据美国癌症研究所（NCI）制定的CTCAE5.0标准，CRS可分为14级，其中34级

CRS可能导致危及生命的并发症，发生率约为10%30%。

目前CRS的管理主要依赖对症治疗和IL6受体拮抗剂（如托珠单抗），但治疗窗

口有限，一旦发展为严重CRS，治疗效果将大打折扣。因此，建立有效的CRS预警机

制，实现早期识别和干预，对于提高CART疗法安全性至关重要。然而，