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新型脂蛋白相关磷脂酶A2与肠道靶向二肽基肽酶4抑制剂的探索与突破

一、引言

1.1研究背景

脂蛋白相关磷脂酶A2（Lipoprotein-associatedPhospholipaseA2，Lp-PLA2），又称血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），是磷脂酶A2（PLA2）超家族中的一员，由441个氨基酸组成，相对分子质量约为45kDa。在人体内，血浆中约70%-80%的Lp-PLA2与低密度脂蛋白（LDL）结合，其余部分与高密度脂蛋白（HDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）等结合。Lp-PLA2在心血管疾病的发生发展过程中扮演着关键角色。当Lp-PLA2作用于氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）时，会水解其分子中的氧化磷脂，生成溶血磷脂酰胆碱（Lyso-PC）和氧化游离脂肪酸（ox-FFA）。Lyso-PC和ox-FFA具有很强的促炎作用，它们可导致血管内皮细胞损伤，使内皮细胞功能异常，如抑制内皮细胞一氧化氮（NO）的释放，而NO具有舒张血管、抑制血小板聚集等重要作用，其释放受抑制会破坏血管内环境的稳定。这些产物还能刺激血管内皮细胞表达粘附分子，促使单核细胞、T淋巴细胞等炎症细胞向血管内膜迁移和聚集，引发炎症反应，进一步促进动脉粥样硬化斑块的形成和发展。临床研究表明，血液中Lp-PLA2水平升高与冠心病、缺血性脑卒中等心血管疾病的发病风险增加密切相关。例如，在一项对大量心血管疾病患者的追踪研究中发现，Lp-PLA2水平较高的患者发生心肌梗死、中风等严重心血管事件的概率显著高于Lp-PLA2水平正常者。

二肽基肽酶4（DipeptidylPeptidase4，DPP4），是一种广泛存在于多种组织和细胞表面的丝氨酸蛋白酶。在肠道中，DPP4大量表达，它不仅参与肠道内的生理代谢过程，还与糖尿病等代谢性疾病紧密相关。DPP4的主要生理功能之一是迅速降解肠促胰岛素，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）。GLP-1在人体血糖调节中发挥着重要作用，它以葡萄糖依赖的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，从而降低血糖，且不易诱发低血糖；还能抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，延迟胃排空，有利于餐后血糖的控制，降低食欲，减少食物摄入。然而，DPP4会将GLP-1在其N端的第二位氨基酸残基处切断，使其迅速失活，大大缩短了GLP-1的作用时间和效果。对于2型糖尿病患者，其体内的DPP4活性往往异常升高，导致GLP-1等肠促胰岛素的快速降解，使得胰岛素分泌不足，血糖调节失衡，血糖水平难以有效控制。研究显示，2型糖尿病患者在使用DPP4抑制剂后，体内活性GLP-1水平升高，血糖得到了较好的控制，糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著下降。

当前，尽管已经有一些针对Lp-PLA2和DPP4的抑制剂药物上市，但仍存在诸多问题。现有Lp-PLA2抑制剂在临床试验中，部分药物虽然能够降低Lp-PLA2的活性，但对心血管疾病终点事件的改善效果并不理想，如一些药物未能显著降低心肌梗死、中风等疾病的发生率，且存在一定的副作用，限制了其临床应用。现有的DPP4抑制剂虽然在控制血糖方面有一定效果，但长期使用可能会带来一些潜在风险，如可能增加患者发生胰腺炎、关节痛等不良反应的概率，而且部分患者对现有DPP4抑制剂的降糖效果并不十分敏感，血糖控制仍不理想。

1.2研究目的与意义

本研究旨在发现新型的脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂和肠道靶向二肽基肽酶4抑制剂。在新型脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂的研发上，期望找到能够更有效地抑制Lp-PLA2活性的化合物，通过抑制其水解氧化磷脂的作用，减少促炎介质的产生，从而更显著地降低血管炎症反应，稳定动脉粥样硬化斑块，降低心血管疾病的发病风险。在新型肠道靶向二肽基肽酶4抑制剂的探索中，致力于开发出特异性高、能够精准作用于肠道部位DPP4的抑制剂。通过高度选择性地抑制肠道DPP4，有效减少对其他组织和器官中DPP4的影响，提高肠促胰岛素GLP-1等的水平，实现更稳定、高效的血糖控制效果，同时降低全身副作用的发生概率。

本研究具有重要的医学意义。对于心血管疾病的治疗，新型Lp-PLA2抑制剂的成功研发可能为动脉粥样硬化、冠心病、缺血性脑卒中等疾病提供更有效的治疗手段，改善患者的预后，降低心血管事件的发生率和死亡率，减轻社会和家庭的医疗负担。对于糖尿病的治疗，新型肠道靶向DPP4抑制剂有望为2型糖尿病患者带来更好的血糖控制方案，提高