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巴特综合征-罕见病诊疗指南

巴特综合征概述

巴特综合征（Barttersyndrome，BS）是一种罕见的常染色体隐性遗传性肾小管疾病，由Bartter等在1962年首次报道。该病以低钾血症、代谢性碱中毒、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活但血压正常或偏低为主要临床特征，同时伴有肾小球旁器增生和高钙尿症等表现。

病因和发病机制

1.基因突变

-目前已知巴特综合征主要由多个基因突变引起，这些基因编码的蛋白主要参与肾小管对电解质的转运。

-例如，Ⅰ型巴特综合征是由位于15q15-q21.1的SLC12A1基因发生突变所致，该基因编码的NKCC2蛋白是髓袢升支粗段上皮细胞顶膜上最重要的离子转运体，负责将Na?、K?和2Cl?协同转运进入细胞内。当SLC12A1基因发生突变时，NKCC2蛋白功能异常，导致髓袢升支粗段对氯化钠的重吸收障碍。

-Ⅱ型巴特综合征是由位于11q24的KCNJ1基因发生突变引起，该基因编码的ROMK蛋白是髓袢升支粗段上皮细胞顶膜上的钾通道，为NKCC2转运体提供K?，以维持其正常转运功能。KCNJ1基因突变会使ROMK通道功能受损，影响NKCC2的转运，进而影响氯化钠的重吸收。

-Ⅲ型巴特综合征与位于1p36的CLCNKB基因有关，此基因编码的CLC-Kb蛋白是髓袢升支粗段和远曲小管基底侧的氯离子通道，负责将细胞内的Cl?转运至细胞外液。CLCNKB基因突变可导致CLC-Kb通道功能障碍，使氯离子重吸收减少。

-Ⅳ型巴特综合征又分为Ⅳa型和Ⅳb型，Ⅳa型是由位于1q31的BSND基因发生突变所致，该基因编码的Barttin蛋白是CLC-Kb和CLC-K1通道的辅助亚基，有助于氯离子通道在细胞膜上的表达和功能维持；Ⅳb型则是CLCNKA和CLCNKB两个基因同时突变引起。

-Ⅴ型巴特综合征与CASR基因的激活型突变有关，该基因编码的钙敏感受体主要分布在甲状旁腺和肾小管，其功能异常会导致肾小管对电解质的转运发生改变。

2.发病机制

-由于肾小管特定部位的离子转运蛋白功能缺陷，导致氯化钠重吸收障碍。在髓袢升支粗段，正常情况下大量的氯化钠被重吸收，形成肾髓质高渗梯度，有利于尿液的浓缩。当NKCC2、ROMK或CLC-Kb等蛋白功能异常时，氯化钠重吸收减少，到达远曲小管和集合管的氯化钠增多。

-远曲小管和集合管为了维持体内的钠平衡，会加强对钠的重吸收，同时通过钠-钾交换和钠-氢交换机制，导致钾离子和氢离子排出增多，从而引起低钾血症和代谢性碱中毒。

-肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）被激活，这是因为肾小管内氯化钠负荷增加，刺激了肾小球旁器，使其分泌肾素增加。肾素作用于血管紧张素原，生成血管紧张素Ⅰ，再经血管紧张素转换酶作用生成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮。然而，尽管醛固酮水平升高，但患者血压通常正常或偏低，可能与前列腺素等血管舒张物质分泌增加以及血管对血管紧张素Ⅱ的反应性降低有关。

-高钙尿症的发生机制可能与髓袢升支粗段对钙的重吸收减少有关，因为该部位的氯化钠重吸收障碍会影响钙的同向转运。此外，细胞外液容量减少也可能促进肾小管对钙的排泄。

临床表现

1.症状

-婴儿期表现：部分患者在婴儿期即可发病，表现为多尿、烦渴、呕吐、喂养困难、生长发育迟缓等。由于大量电解质和水分丢失，患儿常出现脱水症状，如皮肤弹性差、眼窝凹陷等。严重的低钾血症可导致肌无力、腹胀、便秘等，甚至影响心脏功能，出现心律失常。

-儿童及成人期表现：随着年龄增长，患者除了持续存在的多尿、烦渴症状外，还可能出现肌无力、周期性瘫痪发作。代谢性碱中毒可引起手足抽搐，尤其是在补钾治疗后，细胞外液中钙离子向细胞内转移，更容易诱发低钙性抽搐。患者还可能有夜尿增多、遗尿等表现，影响生活质量。此外，长期的电解质紊乱和RAAS激活可能导致肾脏损害，出现肾功能减退。

2.体征

-一般情况下，患者血压正常或偏低。部分患者可因长期低钾血症导致肌无力，表现为肢体肌肉力量减弱，腱反射减弱或消失。由于生长发育迟缓，患儿身高、体重常低于同龄人。在疾病后期，可能出现肾性骨病的体征，如骨骼畸形、骨痛等。

辅助检查

1.血液检查

-电解质：血清钾浓度降低，一般低于3.5mmol/L，严重者可低于2.0mmol/L。血清氯浓度降低，常伴有代谢性碱中毒，血pH值升高，二氧化碳结合力升高。血清钠浓度可正常或轻度降低。

-肾素、血管紧张素和醛固酮：血浆肾素活性和血管紧张素Ⅱ水平升高，醛固酮水平也升高。这些指标的异常升高是RAAS激活的表现。