先天性纯红细胞再生障碍性贫血诊疗指南(2025年版).docxVIP

先天性纯红细胞再生障碍性贫血诊疗指南(2025年版)

一、概述

先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond-Blackfananemia，DBA）是一种罕见的遗传性骨髓衰竭性疾病，以单纯红系造血障碍为主要特征。该病于1938年由Diamond和Blackfan首次报道，发病率约为1/100000-1/200000活产婴儿，无明显性别差异。患者主要表现为正细胞正色素性贫血，网织红细胞显著减少，骨髓红系前体细胞明显减少或缺如，而粒系和巨核系造血基本正常。

二、病因和发病机制

（一）病因

DBA是一种常染色体显性或隐性遗传病，目前已发现超过20个致病基因，其中约70%的患者存在核糖体蛋白（RP）基因的突变。常见的突变基因包括RPS19、RPS24、RPS17、RPL5、RPL11等。这些基因的突变导致核糖体生物合成异常，进而影响细胞的生长、增殖和凋亡。

（二）发病机制

1.核糖体应激理论：RP基因的突变导致核糖体亚基合成障碍，细胞内游离的RP蛋白增多，这些游离的RP蛋白可以与MDM2结合，抑制MDM2对p53的泛素化降解作用，使p53蛋白在细胞内积累，激活p53信号通路，导致细胞周期阻滞和凋亡增加，从而影响红系祖细胞的增殖和分化。

2.非核糖体功能异常：除了核糖体生物合成异常外，RP基因还可能具有非核糖体功能，如参与DNA修复、转录调控等。RP基因的突变可能影响这些非核糖体功能，导致细胞内环境紊乱，影响红系造血。

三、临床表现

（一）贫血相关表现

贫血是DBA最主要的临床表现，多数患者在出生后数周内即出现面色苍白、喂养困难、精神萎靡等症状。随着病情进展，贫血症状逐渐加重，可出现乏力、心悸、气促等表现。

（二）先天性畸形

约30%-40%的DBA患者伴有先天性畸形，常见的畸形包括拇指畸形（如拇指三指节、拇指缺如等）、先天性心脏病（如房间隔缺损、室间隔缺损等）、泌尿系统畸形（如马蹄肾、肾发育不全等）、面部畸形（如宽眼距、鼻梁低平、腭裂等）。

（三）生长发育迟缓

部分患者可出现生长发育迟缓，表现为身高、体重低于同龄人。生长发育迟缓可能与长期贫血、激素水平异常等因素有关。

（四）其他表现

少数患者可出现肝脾肿大、骨骼发育异常等表现。

四、实验室检查

（一）血常规

患者呈正细胞正色素性贫血，血红蛋白水平明显降低，网织红细胞计数显著减少，常低于1%。白细胞和血小板计数一般正常，但在疾病晚期或病情严重时，可出现白细胞和血小板减少。

（二）骨髓穿刺和活检

骨髓穿刺涂片显示红系前体细胞明显减少或缺如，粒系和巨核系造血基本正常。骨髓活检可见骨髓增生减低，红系造血面积减少。

（三）基因检测

基因检测是诊断DBA的重要手段。通过对患者外周血或骨髓细胞进行全外显子测序或靶向基因测序，可检测到RP基因或其他致病基因的突变。基因检测不仅有助于明确诊断，还可用于遗传咨询和产前诊断。

（四）其他检查

1.血清铁代谢指标：血清铁、铁蛋白水平升高，总铁结合力降低。

2.红细胞生成素（EPO）水平：EPO水平升高，提示红系造血受抑。

3.染色体核型分析：可排除其他染色体异常相关的疾病。

五、诊断标准

（一）主要标准

1.出生后1年内出现的正细胞正色素性贫血。

2.网织红细胞计数显著减少。

3.骨髓红系前体细胞明显减少或缺如，粒系和巨核系造血基本正常。

（二）次要标准

1.伴有先天性畸形。

2.家族史阳性。

3.基因检测发现致病基因突变。

符合主要标准中的2项及以上，同时伴有次要标准中的1项，可诊断为DBA。

六、鉴别诊断

（一）获得性纯红细胞再生障碍性贫血

获得性纯红细胞再生障碍性贫血可发生于任何年龄，常继发于胸腺瘤、病毒感染、自身免疫性疾病等。患者一般无先天性畸形，血清中可检测到抗红细胞抗体等自身抗体，基因检测无DBA相关致病基因突变。

（二）儿童缺铁性贫血

儿童缺铁性贫血是由于铁摄入不足、吸收不良或丢失过多等原因引起的。患者表现为小细胞低色素性贫血，血清铁、铁蛋白水平降低，总铁结合力升高，骨髓铁染色显示铁粒幼细胞减少。

（三）范可尼贫血

范可尼贫血是一种常染色体隐性遗传病，患者除了贫血外，还可出现全血细胞减少、骨骼畸形、皮肤色素沉着等表现。染色体断裂试验阳性是诊断范可尼贫血的重要依据。

七、治疗方案

（一）糖皮质激素治疗

糖皮质激素是治疗DBA的一线药物。常用的药物为泼尼松，初始剂量为1-2mg/（kg·d），口服。治疗有效者一般在用药后1-2周内网织红细胞计数开始上升，血红蛋白水平逐渐升高。当血红蛋白水平达到正常或接近正常后，可逐渐减少泼尼松的剂量，以最小有效剂量维持治疗。约70%的患者对糖皮质激素治疗有效，但部分患者在减药或停药后可出现复发。

（二）输血治疗

对于糖皮质激