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NGF基因修饰的BMSCs：解锁VaD大鼠治疗新密码

一、引言

1.1研究背景与意义

随着全球人口老龄化的加剧，各类神经系统疾病的发病率呈上升趋势，血管性痴呆（VascularDementia，VaD）便是其中备受关注的一种。VaD是由脑血管病变导致的认知功能障碍综合征，严重影响患者的生活质量。患者不仅会出现记忆力减退、注意力不集中、执行力下降等认知功能障碍，还可能伴有情绪和行为的改变，如焦虑、抑郁、幻觉、妄想等。这些症状不仅给患者自身带来极大的痛苦，也给家庭和社会造成了沉重的负担。据相关统计，VaD在我国的患病率为1.1%-3.0%，且随着人口老龄化的进一步发展，其患病率预计还将持续上升。

目前，针对VaD的治疗手段有限，传统药物治疗效果不尽人意，且存在诸多副作用。因此，寻找一种安全、有效的治疗方法成为当务之急。干细胞治疗和基因治疗作为新兴的治疗策略，为VaD的治疗带来了新的希望。骨髓间充质干细胞（BoneMarrowMesenchymalStemCells，BMSCs）因其具有自我更新能力、多向分化潜能、免疫调节等特性，在神经系统疾病的治疗中展现出巨大的潜力。神经生长因子（NerveGrowthFactor，NGF）作为一种神经营养因子，对神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达具有重要的调控作用。将NGF基因修饰的BMSCs用于VaD的治疗，有望通过两者的协同作用，促进受损神经组织的修复和再生，改善患者的认知功能。本研究旨在探究NGF基因修饰的BMSCs对VaD大鼠的作用，为VaD的治疗提供新的理论依据和实验基础，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2VaD研究现状

VaD是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征。其发病机制较为复杂，涉及多个病理生理过程。目前认为，脑血管病变导致的脑缺血、缺氧，引发神经元损伤、凋亡，神经递质失衡，炎症反应以及氧化应激等，共同参与了VaD的发病过程。例如，脑缺血会导致能量代谢障碍，引起兴奋性氨基酸的释放，过度激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，导致细胞内钙离子超载，进而引发神经元损伤和凋亡。炎症反应也在VaD的发病中起着重要作用，炎症因子的释放会进一步加重神经损伤。

在流行病学方面，VaD是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见痴呆类型，其发病率和患病率随着年龄的增长而增加。在我国，随着人口老龄化的加剧，VaD的患病人数也在不断上升，给社会和家庭带来了沉重的经济和精神负担。

在治疗方面，目前临床上主要采用药物治疗，如胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂等，以改善患者的认知功能。然而，这些药物的治疗效果有限，且存在一定的副作用。此外，非药物治疗方法如认知康复训练、心理干预等，也只能在一定程度上缓解症状，无法从根本上治愈VaD。因此，迫切需要寻找一种更加有效的治疗方法。

1.3NGF和BMSCs研究现状

NGF是神经营养因子中最早被发现、研究最为透彻的一种，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能。在神经系统发育过程中，NGF对感觉和交感神经元的存活、生长和分化起着关键作用。它能够促进神经干细胞的增殖和分化，诱导神经元轴突的生长和延伸，增强神经元的存活能力。在成年神经系统中，NGF对维持神经元的正常功能和存活也至关重要。当神经系统受到损伤时，NGF可以促进受损神经元的再生和修复，改善神经功能。例如，在周围神经损伤的研究中，外源性给予NGF可以促进神经纤维的再生和髓鞘的形成，加速神经功能的恢复。目前，NGF在神经系统疾病的治疗中已经取得了一些研究成果，但其临床应用仍受到一些限制，如半衰期短、难以透过血脑屏障等。

BMSCs是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的成体干细胞，广泛存在于骨髓基质中。它们不仅能够分化为骨、软骨、脂肪、肌肉等多种组织细胞，还具有免疫调节、抗炎、抗凋亡等多种生物学特性。在神经系统疾病的治疗中，BMSCs可以通过分化为神经细胞，替代受损的神经元，修复受损的神经组织。此外，BMSCs还可以分泌多种神经营养因子和细胞因子，如脑源性神经营养因子（BDNF）、血管内皮生长因子（VEGF）等，促进神经细胞的存活、生长和分化，抑制炎症反应，改善神经微环境。研究表明，BMSCs移植可以改善脑缺血、脊髓损伤等神经系统疾病模型动物的神经功能。然而，单独使用BMSCs治疗神经系统疾病时，其治疗效果也存在一定的局限性，如分化效率较低、存活时间较短等。

将NGF和BMSCs结合起来治疗VaD具有一定的合理性。一方面，BMSCs可以作为载