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最新地诺孕素在子宫内膜异位症治疗中的应用研究进展（全文）摘要

地诺孕素（dienogest）作为一种新型的高效孕激素，也是第一个针对子宫内膜异位症的药物，在中国以外的市场已经应用了11年，积累了相应的疗效与平安性等方面的经验。本文将围绕地诺孕素在不同类型子宫内膜异位症治疗中的应用进行综述，并介绍其在亚洲人群的患者中的临床试验开展情况，有助于临床医生更全面了解地诺孕素在子宫内膜异位症治疗中的应用价值。

子宫内膜异位症（EMS）是指具有生长功能的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的其他部位，是常见的妇科良性疾病。据不完全统计，截至2017年，全球约有1.76亿妇女罹患此病［1］。患者常常表现为不孕、进行性加重的继发痛经、慢性盆腔痛、甚至性交及排便疼痛【2］，严重影响患者的生活质量。

目前EMS尚无根治方案，作为“良性癌（abenigncancerzABC）,如何有效降低复发、防止屡次手术、到达长期无病症生存，目前尚无明确方案。地诺孕素，作为一种新型的高效孕激素，自2008年在日本被批准上市后，已被全球多个国家和地区应用于EMS的治疗。但由于缺乏长期、前瞻性、大样本的研究，其疗效有待商榷。目前，国内外指南均未将其列入EMS治疗的一线方案［3］。但2019年地诺孕素进入中国市场，期待有一项针对亚洲人群的OMA术后辅助用药的临床试验说明，接受地诺孕素2mg/d口服治疗后，在6个月时，骨密度下降达峰值，后逐渐趋于稳定［27］。一项纳入111名青少年患者的非对照临床试验中，给予地诺孕素2mg/d,持续52周。结果显示患者L2?4腰椎骨密度平均下降1.2%，但在停药后6个月，骨密度水平有所恢复，但仍低于正常水平［28］。

但大局部患者对地诺孕素有良好的耐受性，即使超大剂量(20?30mg/d),持续服用6个月，凝血、肝、甲状腺、肾上腺功能、葡萄糖、脂质代谢及电解质水平均未见明显异常【29】。

地诺孕素作为第四代选择性高效孕激素，可特异性地、高效地与孕激素受体结合，通过下丘脑-垂体-卵巢轴，降低体内雌激素水平，抑制EMS的进展；同时,地诺孕素可局部作用于异位内膜病灶，抑制病灶生长。总结既往临床试验研究显示，地诺孕素可明显改善EMS相关疼痛病症，提高患者生活质量，但仍然存在远期疗效不明确，患者是否能长期耐受药物治疗等情况，亟需科学、严谨的临床试验，配合长期随访观察，以进一步明确地诺孕素在治疗EMS中的作用。

更多临床研究可以提供科学证据。本文将围绕地诺孕素在EMS中的应用进行综述，全面评价现有的临床证据。

一.地诺孕素简介1、药代动力学：地诺孕素，17-羟基-3-氧代-19-去甲-17a-孕笛-4,9-二烯-21-睛(分子式:C20H25NO2),为19-去甲睾酮衍生物［4］o地诺孕素血浆半衰期短、对子宫内膜孕激素作用强、生物利用度高，可拮抗雄激素活性、抑制促性腺激素分泌，无明显雄激素、糖皮质激素、盐皮质激素活性⑸。

单次给药后，约1.5h到达血药浓度峰值，半衰期为9~11h0约90%的地诺孕素与白蛋白结合，而与肝脏结合蛋白，如性激素结合蛋白(sexhormone-bindingglobulin,SHBG)或皮质类固醇结合蛋白(corticosteroid-bindingglobulin,CBG),并无相互作用。CYP3A4是地诺孕素代谢途径中应用最广泛的酶，主要通过尿液排出，在24h内大局部代谢物被清除［4］。

.作用机制：在下丘脑水平，大剂量孕激素在降低促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH)释放频率的同时，可增加其脉冲释放的幅度，从而导致促卵泡激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)和黄体生成激素(luteinizinghormone,LH)的分泌减少。地诺孕素抑制卵巢类固醇生成，同时，无排卵降低了内源性卵巢类固醇的血清水平。

在异位内膜局部给予地诺孕素2mg/d,可通过抑制芳香化酶和环氧合酶(COX)-2以及前列腺素E2(PGE2)的生成，减少雌激素水平，以抑制病灶生成、减轻疼痛反响［6］。同时，地诺孕素可以增加病灶局部孕激素受体(PR)-B/PR-a比率，降低雌激素受体(ER)-B/ER-a比率，通过减少EMS患者的局部孕酮抵抗，促进异位内膜组织蜕膜化，进而萎缩【7】。

.用法与用量：于月经周期任意1日开始服用地诺孕素2mg/d，连续口服4~6个月。假设漏服、呕吐和/或腹泻(服药后3~4h内发生)，需尽快服用1片。妊娠期、哺乳期、儿童及