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探索125Ⅰ标记苯基哌啶类σ?受体显像剂：合成、评价与展望

一、引言

1.1研究背景与意义

中枢神经系统疾病严重威胁人类健康，给患者家庭和社会带来沉重负担。据世界卫生组织（WHO）统计，全球约有10亿人受到各类精神和神经疾病的影响，如精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病等。这些疾病不仅导致患者认知、情感和行为功能障碍，还显著降低生活质量。

σ?受体作为中枢神经系统中的重要靶点，在调节神经递质释放、离子通道功能以及细胞内信号传导等方面发挥关键作用。大量研究表明，σ?受体功能异常与多种中枢神经系统疾病的发生发展密切相关。例如，在精神分裂症患者中，大脑特定脑区的σ?受体表达水平和功能存在显著改变，这可能影响多巴胺、谷氨酸等神经递质的正常传递，进而导致患者出现幻觉、妄想等症状。抑郁症患者大脑中的σ?受体也呈现出异常的分布和活性，参与了神经可塑性和应激反应的异常调节，与患者的情绪低落、兴趣减退等核心症状密切相关。

早期准确诊断对于中枢神经系统疾病的有效治疗和预后改善至关重要。传统的诊断方法，如临床症状评估和常规影像学检查，在疾病早期往往缺乏足够的敏感性和特异性。分子影像学技术的出现为中枢神经系统疾病的早期诊断带来了新的希望。显像剂作为分子影像学的核心工具，能够特异性地与体内靶点结合，通过影像学设备实现对靶点的可视化和定量分析。

125Ⅰ标记的苯基哌啶类σ?受体显像剂具有高灵敏度和特异性，能够准确地检测大脑中σ?受体的分布和功能状态，为中枢神经系统疾病的早期诊断、病情监测和治疗效果评估提供重要依据。开发新型的125Ⅰ标记苯基哌啶类σ?受体显像剂，对于提高中枢神经系统疾病的诊疗水平具有重要的科学意义和临床应用价值。

1.2σ?受体简介

1.2.1σ?受体的结构与功能

σ?受体是一种位于内质网线粒体相关膜（MAM）表面的单链跨膜蛋白，由223个氨基酸残基组成，相对分子量约为26kDa。其结构包含一个较长的N-端结构域、两个疏水的跨膜区域和一个较短的C-端结构域。N-端结构域富含脯氨酸和酸性氨基酸，具有多个潜在的磷酸化位点，可能参与受体的功能调节。两个跨膜区域对于受体在膜上的定位和稳定至关重要，而C-端结构域则包含了受体的活性结合位点，主要位于氨基酸116到223这一氨基酸链上，长链C-端的疏水性部分常与两个疏水的跨膜部分中的一个或两个共同结合σ?受体配体。

在正常生理条件下，σ?受体以非活性状态存在于线粒体相关的内质网膜上，与另一个分子伴侣葡萄糖调节蛋白78（GRP78，又称免疫球蛋白重链结合蛋白BIP）形成Ca2?敏感复合物。当内质网中Ca2?浓度降低或特异性激动剂作用于σ?受体时，σ?受体与BIP分离并激活，再分布至细胞膜脂质筏，调节离子通道、蛋白激酶以及G蛋白偶联受体（GPCR），启动多条下游信号转导通路。具体而言，σ?受体可能通过与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体相互作用，调节其功能，从而影响神经元的兴奋性和突触可塑性。它还可以调节电压门控离子通道，如Ca2?通道、K?通道等，影响细胞内离子浓度和电活动。此外，σ?受体能够通过激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡等过程，在神经保护和神经修复中发挥重要作用。

1.2.2σ?受体与疾病的关系

众多研究显示，σ?受体与多种中枢神经系统疾病存在紧密联系。在精神分裂症方面，患者大脑中的前额叶皮质、海马等脑区的σ?受体表达水平明显降低，且与疾病的严重程度和认知功能障碍相关。σ?受体功能异常可能干扰多巴胺系统的平衡，导致多巴胺释放失调，从而引发精神分裂症的阳性和阴性症状。临床研究发现，使用σ?受体激动剂能够改善精神分裂症患者的部分症状，提示σ?受体可能成为治疗精神分裂症的潜在靶点。

抑郁症也是与σ?受体密切相关的疾病之一。抑郁症患者大脑中的多个脑区，如海马、杏仁核等，σ?受体的表达和功能发生改变。σ?受体参与调节神经递质的释放和神经可塑性，其功能异常可能导致神经递质失衡和神经元损伤，进而引发抑郁症的发生。一些抗抑郁药物，如氟伏沙明，除了具有选择性5-羟色胺再摄取抑制作用外，还具有激动σ?受体的作用，这可能是其发挥抗抑郁疗效的重要机制之一。

在阿尔茨海默病中，随着病情的进展，大脑中σ?受体的密度逐渐降低，尤其是在海马和颞叶皮质等与认知功能密切相关的脑区。σ?受体的减少可能影响神经保护和记忆功能，导致神经元凋亡和认知障碍的加重。研究表明，激活σ?受体可以减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性，改善认知功能，为阿尔茨海默病的治疗提供了新的思路。

此外，σ?受体还