第二章化学制药工艺路线的选择主讲张培培09课件讲解.pptxVIP

;PART0;（一）药物合成药物从使用的原料来分，可分为全合成药物和半合成药物两类。;对乙酰氨基酚;氯霉素---第一个全合成的抗生素;青霉素;药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。

药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。

药物工艺路线的设计——无现成的工艺路线，则需设计

药物工艺路线的选择——有多条工艺路线，则需择优;理想的药物工艺路线要求：;药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：

1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。

2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。

3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）

;PART1;;药物工艺路线设计意义：

1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。

2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。

3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。;药物工艺路线设计思路：

1、在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。

1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。

2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。

3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；

4）功能基的引入、变换、消除与保护；

5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等

;2、当药物的化学结构极为复杂，按一般的结构剖析的方法难以设计出较合理的合成路线时，可以参照与??结构类似的已知物质的合成方法或类似的有关化学反应设计出所需要的合成路线。;;1.追溯求源法（倒推法、逆合成分析法）

追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法，逆合成分析法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。即对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（syntheticequivalent）的过程。;(1)切断（disconnection）;2.合成子（synthon）;3.合成等效体(合成等价物);切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。

药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。;;策略;;万用灵药：阿司匹林百年兴衰史【药物简史】;;支链多处切断;追溯求源法也适合于分子具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。;切断（简单了解，不讲）;(1)烯;(2)炔;(5)醚;(8)烷;(11)杂环;追溯求源法的实例分析（1）

抗疟药乙胺嘧啶的合成（P10）;;;;;对乙酰氨基酚结构分析;使用倒推法进行合成工艺研究，分析有如下几种方法：;制备比较简捷，适合于工业大生产;2.分子对称法;2.分子对称法;例1

雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚(p12);水合肼还原;例2：肌肉松弛药肌安松p12;;例3、川芎嗪（ligustrazine，2-23）

从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。

根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。;;例4、姜黄素（curcumin，2-38）

食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用。

;例4、姜黄素（curcumin，2-38）

食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用。

2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt反应一步合成。;3.类型反应法;例1抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）

;常见的母体杂环