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金鸡纳碱催化不对称二氟甲硫基化反应：机理、影响因素及应用前景探究

一、引言

1.1研究背景

含氟有机化合物在材料科学、医药化学和生命科学等领域展现出了独特的性能和广泛的应用价值，引起了科研人员的极大关注。在材料科学领域，含氟聚合物凭借其优异的化学稳定性、热稳定性以及低表面能等特性，被广泛应用于航空航天、电子、汽车等行业。例如，聚四氟乙烯（PTFE）具有极低的摩擦系数和良好的耐腐蚀性，常被用于制造密封材料、不粘锅涂层等。在医药化学中，含氟药物分子能够增强药物的脂溶性，提高其跨膜吸收能力，同时，含氟基团还可以调节药物分子与靶点蛋白的相互作用，增强药物的活性和选择性。据统计，目前市场上约20%的药物分子中含有氟原子，如抗抑郁药物氟西汀、抗真菌药物氟康唑等。在生命科学研究中，含氟探针和标记物为生物分子的检测和成像提供了有力工具，有助于深入了解生物过程和疾病机制。

在众多含氟基团中，二氟甲硫基（-SCF?H）因其独特的电子效应和空间结构，在有机合成中具有重要的应用价值。将二氟甲硫基引入有机分子中，可以显著改变分子的物理、化学和生物性质。从物理性质方面来看，二氟甲硫基的引入通常会增加分子的脂溶性，这对于药物分子来说，有助于其更好地穿透生物膜，提高生物利用度。在化学性质上，二氟甲硫基可以影响分子的反应活性和选择性，为有机合成提供了更多的可能性。在生物活性方面，含有二氟甲硫基的化合物往往表现出独特的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗肿瘤等。因此，发展高效的不对称二氟甲硫基化反应，对于构建具有特定手性结构和生物活性的含氟化合物具有重要意义。不对称二氟甲硫基化反应能够选择性地合成具有特定手性构型的二氟甲硫基化合物，这种手性化合物在药物研发中尤为重要，因为不同手性构型的药物分子可能具有截然不同的药理活性、药代动力学性质和毒副作用。通过不对称二氟甲硫基化反应，可以获得具有高活性和低毒性的手性药物分子，为新药研发提供了新的途径和方法。

1.2金鸡纳碱概述

金鸡纳碱是一类存在于金鸡纳树及其同属植物树皮和根皮中的生物碱，主要包括奎宁、奎尼丁、辛可宁和辛可尼丁等，这些主要成分占其全部生物碱的30%-60%。金鸡纳碱具有独特的化学结构，包含大空间位阻的三级胺、端烯烃、喹啉环以及C(9)位羟基等结构单元。这种独特的结构赋予了金鸡纳碱许多特殊的性质。从物理性质上看，金鸡纳碱通常为白色颗粒状或微晶性粉末，具有微风化性，无臭，味微苦。它微溶于水和甘油，易溶于乙醇、氯仿，可溶于稀酸、稀氨水中，并且在硫酸中会呈现强蓝色荧光，与许多酸易生成盐。其熔点一般在173-177℃，比旋光度为－145.2°（乙醇）。

在来源方面，金鸡纳碱最初是从金鸡纳树的树皮中提取得到。历史上，金鸡纳树原产于南美洲，当地的原住民部落很早就发现了金鸡纳树的树皮可以用来制造具有“放松肌肉”功效的酒。1600s，罗马人开始用金鸡纳霜（金鸡纳碱的一种）来对抗疟疾。1817年，法国化学家成功分离了金鸡纳霜的有效成分，此后其开始在全球流行起来。在第二次世界大战之前，秘鲁是金鸡纳碱的主要供应国，后来荷兰人将金鸡纳树种子走私到本国和印尼的殖民地，使得印尼成为了当时奎宁最大的供应商，当前印尼的金鸡纳霜产量仍占全球的很大比例。如今，除了从天然植物中提取，也有通过化学合成的方法来制备金鸡纳碱及其衍生物，但天然提取的金鸡纳碱在一些应用中仍具有不可替代的优势。

在不对称催化领域，金鸡纳碱因其独特的手性结构和廉价的商业可得性，成为了一类重要的手性催化剂或手性配体。其应用历史可以追溯到上世纪，1984年，Merck研究小组Dolling等人首次成功地将金鸡纳季铵盐用作手性催化剂，通过对桥环中的叔胺N进行修饰，开发了一种N-对三氟甲基苄基金鸡纳生物碱衍生的手性季铵盐相转移催化剂，实现了2-芳基茚酮的不对称烷基化反应，烷基化产物的产率可达95%，对映选择性高达92%，这一成果开启了金鸡纳碱在不对称催化反应中广泛应用的新篇章。此后，随着研究的不断深入，金鸡纳碱在不对称催化领域的应用范围逐渐扩大，涵盖了多种类型的反应，如烷基化反应、Aldol反应、Darzens反应、Baylis-Hillmann反应、Michael反应、Mannich反应、羰基化合物的氰基化反应和环加成等碳-碳键形成的反应。在这些反应中，金鸡纳碱及其衍生物都表现出了优秀的催化活性和立体选择性，能够有效地促进不对称反应的进行，得到具有高对映选择性的手性产物。经过多年的发展，各种金鸡纳生物碱衍生的手性相转移催化剂被不断开发出来，并且在不对称合成中取得了显著的成就，为有机合成化学的发展做出了重要贡献。

1.3研究目的与意义

本研究旨在深入探究金鸡纳碱催化的不对称二氟甲硫基化反应，明确反应