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衡量成功：镰状细胞病临床试验与治疗中生物标志物的效用

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拉姆·卡尔帕提和恩里科·M·诺

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儿童血液科，儿科学系，匹兹堡儿童医院，匹兹堡，宾夕法尼亚州；以及血液科和

UPMC心脏、肺和血液血管医学，医学系，匹兹堡大学医学院，匹兹堡，宾夕法尼亚州

镰状细胞病（SCD）中致病过程的生物标志物

学习目标

镰状细胞病（SCD）定义了一组由遗传性血红蛋白β链

•识别现有且经过临床验证的、可用于镰状细胞病（SCD）

（hemoglobinS[HbS]）突变所引起的综合征，这种突变

患者护理的生物标志物

•描述来自镰状细胞病（SCD）研究进展中的有前景的生物标志可以是纯合等位（HbSS），也可以是与其他β‑珠蛋白异常

物组合的杂合状态。SCD综合征具有不同程度的表型严重性；其

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中HbSS和HbSβ地中海贫血（统称为镰状细胞贫血

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{s}SCA]）以严重表型为特征，而HbSC和HbSβ地中海贫血

通常病程较轻。突变的HbS在低氧状态下发生聚合，导致红细

引言

生物标志物被定义为可被客观测量和评估的特征，用于指示正胞（RBC）出现“镰变”（sickling）变形。红细胞的镰变是

1SCD最基本的病变，由此一系列下游的流变学和细胞

常的生物学过程、病理状态，或对治疗干预的药理反应。因

此，生物标志物可在疾病过程的多个阶段发挥作用，从疾病或并异常，最终导致血管阻塞。2血管阻塞是一种可逆的、不可预

发症尚未发生前的风险检测，到已确诊疾病的筛查、诊断和病程测的特定血管床阻塞现象，是急性与慢性缺血及功能衰竭

。在后一种情况下，生物标志物可以预测结局（例如）的病因。影响骨骼肌系统的急性疼痛性血管阻塞（即血管

以及对治疗的反应。除了临床应用外，生物标志物在临床研究中阻塞性危象[VOCs]）是SCD的标志性特征，但其和

也具有重要价值，它们有助于确定剂量反应关系、干预试验发病机制仍不明确。3SCD的小鼠模型已揭示了微循环中血管

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的替代终点，并帮助揭示发病机制通路。尽管根据其特征和用途阻塞的复杂过程，但每种机制在临床VOCs中的相对贡献尚不

存在多种生物标志物的分类方式，但一种实用的分类方法是基于清楚。溶血与内皮功能、无菌性炎症、凝血激活、氧化应

检测方法，可能依赖于影像学检查，或对体液、移植组织或激、血液高黏滞状态以及细胞过度黏附（图1）均被认为是血管

进行分子或生化检测（见表1和表2）。在许多疾病（如和神阻塞的必要组成部分，且在不同血管床或特定诱因下，其中某

经系统疾病）中，