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基于HIF-2α/NF-κB信号通路解析RE中医证型及中药干预机制探究

一、引言

1.1RE概述

反流性食管炎（RefluxEsophagitis，RE）是一种由胃十二指肠内容物反流入食管引起不适症状和（或）并发症的疾病，与非糜烂性反流病同属于胃食管反流病。其主要发病机制在于抗反流屏障结构与功能异常，例如贲门失弛缓症术后、食管裂孔疝等情况，会使食管下括约肌（LES）结构受损；而某些激素、食物、药物等则可引起LES功能障碍或一过性松弛延长。当食管黏膜受到胃酸、胃蛋白酶、非结合胆盐、胰酶等反流物的损伤时，就会导致反流性食管炎的发生。此外，食管清除作用降低，如在干燥综合征等导致食管蠕动异常和唾液分泌减少的疾病中，以及食管裂孔疝时，食管对反流物的清除作用降低，也都易引发该病。

近年来，RE的发病率呈上升趋势。相关数据表明，中国典型症状胃食管反流病的患病率为2.5%-7.8%，虽然低于北美（18.1%-27.8%）和欧洲（8.8%-25.9%），但整体形势仍不容乐观。RE发病男性多于女性，男女比例大约为（2-3）：1，发病率为1.92%。并且，随着年龄的增长，食管下段括约肌收缩力下降，胃、十二指肠内容物自发性反流增加，老年人反流性食管炎的发病率也有所上升。

RE患者的临床表现多样，食管症状包括典型的反酸、烧心症状，以及胸痛、吞咽困难等不典型症状；食管外症状则涵盖咽喉炎、慢性咳嗽、哮喘、牙蚀症、特发性肺纤维化等。这些症状严重影响患者的生活质量，导致患者在日常生活、工作、睡眠等方面都受到干扰，如频繁的烧心感会使患者在夜间难以入睡，长期的反流还可能引发更严重的并发症，如食管狭窄、Barrett食管等，甚至增加食管癌的发病风险。因此，深入研究RE的发病机制及治疗方法具有重要的临床意义和现实需求。

1.2HIF-2α/NF-κB信号通路简介

低氧诱导因子-2α（Hypoxia-InducibleFactor-2α，HIF-2α）和核转录因子-κB（NuclearFactor-κB，NF-κB）信号通路在细胞的生理和病理过程中发挥着关键作用。

HIF-2α属于缺氧诱导因子家族，是一种由α和β两个亚基组成的异二聚体转录因子。在常氧条件下，HIF-2α的α亚基会被脯氨酰羟化酶（PHDs）羟基化，进而被泛素-蛋白酶体系统识别并降解，以维持其低表达水平。然而，当细胞处于缺氧环境时，PHDs的活性受到抑制，HIF-2α的α亚基无法被羟基化，从而得以稳定存在并进入细胞核。在细胞核内，HIF-2α与HIF-1β结合形成有活性的异二聚体，然后与靶基因启动子区域的缺氧反应元件（HREs）结合，从而调控一系列靶基因的转录，这些靶基因参与血管生成、细胞增殖、能量代谢等多种生物学过程，以帮助细胞适应缺氧环境。

NF-κB信号通路则是一条在免疫反应、炎症反应、细胞生长与死亡等多种生理过程中都起着关键作用的信号传导途径。NF-κB是一组蛋白质复合体，主要包含RelA（p65）、RelB、c-Rel、p50/p105（NF-κB1）和p52/p100（NF-κB2）等亚单位。在未被激活状态下，NF-κB位于细胞质中，与抑制蛋白IκB绑定，处于非活化状态。当细胞受到促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1等）、自由基、紫外线辐射、细菌和病毒感染等特定信号刺激时，IκB激酶复合体（IKK）被激活，其中IKKβ的活化尤为关键。活化的IKK使IκB磷酸化，磷酸化后的IκB随后被泛素化并降解，从而释放出NF-κB。NF-κB得以转移到细胞核中，与目标基因启动子区域的κB位点结合，激活目标基因的转录，进而调控多种与免疫、炎症相关基因的表达，引发炎症反应、免疫应答等生理过程。

该信号通路主要包括经典途径和非经典途径。经典途径主要响应于炎症、免疫反应等信号，依赖于IKK复合体的激活，特别是IKKβ的活化，导致IκB的磷酸化和降解，释放NF-κB（通常是p50/RelA的二聚体）进入细胞核。非经典途径主要响应于某些细胞因子，如CD40L或BAFF的刺激，依赖于NF-κB诱导激酶（NIK）和IKKα的激活，导致p100被部分降解成p52，与RelB形成二聚体，进入细胞核。

HIF-2α/NF-κB信号通路的异常激活与多种疾病的发生发展密切相关。在肿瘤领域，HIF-2α可促进肿瘤细胞的增殖、血管生成和转移，增强肿瘤细胞对缺氧环境的适应能力；NF-κB的持续激活则可导致肿瘤细胞的