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肿瘤免疫治疗中CIK细胞与Treg细胞的交互作用及机制解析

1.CIK细胞和Treg细胞的基本概述

CIK细胞即细胞因子诱导的杀伤细胞，是一种异质细胞群，主要由CD3?CD56?T细胞组成。它具有非主要组织相容性复合体（MHC）限制性杀瘤的特点，能够对多种肿瘤细胞发挥杀伤作用。CIK细胞的制备是在体外将人外周血单个核细胞在多种细胞因子（如干扰素γ、白细胞介素2、抗CD3单克隆抗体等）的诱导下培养扩增得到。这些细胞因子的组合刺激使得CIK细胞具有强大的增殖能力和细胞毒活性。

Treg细胞即调节性T细胞，是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群。根据来源和表型不同，可分为天然调节性T细胞（nTreg）和诱导性调节性T细胞（iTreg）。nTreg主要在胸腺中发育成熟，其标志性分子为CD4?、CD25?和叉头状转录因子Foxp3?。iTreg则是在外周由初始CD4?T细胞在特定的细胞因子环境（如转化生长因子β等）诱导下分化而成。Treg细胞的主要功能是维持机体的免疫稳态，防止自身免疫反应的发生，但在肿瘤微环境中，它会抑制机体的抗肿瘤免疫反应。

2.CIK细胞与Treg细胞的交互作用

2.1CIK细胞对Treg细胞的影响

CIK细胞可以通过多种方式影响Treg细胞的功能和数量。一方面，CIK细胞可以直接杀伤Treg细胞。CIK细胞表面表达多种杀伤相关分子，如穿孔素、颗粒酶等，当CIK细胞与Treg细胞接触时，这些杀伤分子可以释放到Treg细胞内，导致Treg细胞凋亡。例如，有研究发现，在体外共培养体系中，CIK细胞能够显著降低Treg细胞的数量，并且这种杀伤作用具有剂量依赖性。

另一方面，CIK细胞可以通过分泌细胞因子来调节Treg细胞的功能。CIK细胞分泌的干扰素γ可以抑制Treg细胞的增殖和功能。干扰素γ能够上调Treg细胞表面的程序性死亡配体1（PDL1）表达，使Treg细胞更容易被其他免疫细胞识别和杀伤。同时，干扰素γ还可以抑制Treg细胞分泌免疫抑制性细胞因子如白细胞介素10和转化生长因子β，从而减弱Treg细胞的免疫抑制功能。

2.2Treg细胞对CIK细胞的影响

Treg细胞对CIK细胞的功能具有明显的抑制作用。Treg细胞可以通过细胞细胞接触和分泌细胞因子两种方式来抑制CIK细胞的活性。在细胞细胞接触方面，Treg细胞表面表达的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）可以与抗原呈递细胞表面的CD80/CD86分子结合，阻断共刺激信号的传递，从而抑制CIK细胞的活化和增殖。

在细胞因子分泌方面，Treg细胞分泌的白细胞介素10和转化生长因子β可以抑制CIK细胞的功能。白细胞介素10可以抑制CIK细胞分泌细胞毒性细胞因子如肿瘤坏死因子α和干扰素γ，降低CIK细胞的细胞毒活性。转化生长因子β可以抑制CIK细胞的增殖和分化，并且诱导CIK细胞向具有免疫抑制功能的细胞表型转变。

3.CIK细胞与Treg细胞交互作用的机制解析

3.1信号通路机制

在CIK细胞与Treg细胞的交互作用中，多条信号通路参与其中。对于CIK细胞杀伤Treg细胞的过程，穿孔素/颗粒酶信号通路起着关键作用。当CIK细胞识别Treg细胞后，细胞内的穿孔素和颗粒酶被激活并释放到细胞外。穿孔素在Treg细胞膜上形成孔道，使得颗粒酶能够进入Treg细胞内，激活细胞内的凋亡信号通路，最终导致Treg细胞凋亡。

而Treg细胞抑制CIK细胞的过程中，CTLA4/B7信号通路和PD1/PDL1信号通路发挥重要作用。CTLA4与B7分子的结合可以抑制抗原呈递细胞向CIK细胞提供共刺激信号，使CIK细胞无法充分活化。PD1是CIK细胞表面表达的一种免疫检查点分子，当Treg细胞表面的PDL1与CIK细胞表面的PD1结合时，会传递抑制性信号到CIK细胞内，抑制CIK细胞的增殖和细胞毒活性。

3.2细胞因子网络机制

细胞因子在CIK细胞与Treg细胞的交互作用中形成了复杂的网络。如前所述，CIK细胞分泌的干扰素γ可以抑制Treg细胞的功能，而Treg细胞分泌的白细胞介素10和转化生长因子β可以抑制CIK细胞的活性。此外，白细胞介素2在两者的交互作用中也具有重要作用。白细胞介素2是CIK细胞增殖和活化所必需的细胞因子，但Treg细胞可以竞争性地摄取白细胞介素2，减