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第六章疾病对临床用药的影响

学习要求掌握：①疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄影响②疾病引起受体数目和受体敏感性的变化；③肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。熟悉：肝脏疾病时应控制使用的药物。了解：疾病引起受体后效应机制的变化。

主要内容疾病对药物效应的影响疾病对药物代谢的影响重要疾病对药物作用的影响排泄代谢分布吸收受体后机制受体效应配体数量受体数量

第一节疾病对药动学的影响一、疾病对药物吸收的影响二、疾病对药物分布的影响三、疾病对药物代谢的影响四、疾病对药物排泄的影响

对药物吸收的影响(口服制剂)疾病改变胃排空时间改变pH，干扰胃肠吸收减少胆汁分泌的疾病对脂溶性药物吸收的影响减少药物在小肠内外的浓度梯度

一、疾病对药物吸收的影响（一）消化道疾病1、改变胃排空时间→药物吸收速度2、改变肠蠕动→药物吸收量3、改变胃肠道分泌功能：胆汁分泌多少→脂溶性药物吸收胃酸分泌多少→弱酸\弱碱性药物吸收

一、疾病对药物吸收的影响（一）消化道疾病1、改变胃排空时间→药物吸收速度↓\↑胃排空减慢：创伤\手术后、抑郁症、帕金森病等胃排空增快：消化性溃疡、甲亢、小肠憩室、焦虑症等2、改变肠蠕动肠蠕动增快\减慢(如肠炎\便秘)→药物吸收量↓\↑3、改变胃肠道分泌功能胆汁缺乏→脂溶性药物吸收量↓胃酸缺乏→弱酸性药吸收量↑,弱碱性药吸收量↑

一、疾病对药物吸收的影响

二、疾病对药物分布的影响theinfluenceofdiseaseonthedistributionofmedicine改变血浆蛋白含量改变药物与血浆蛋白亲和力改变血流量，影响药物分布改变组织对药物的亲和力血浆和细胞的酸碱度

二、疾病对药物分布的影响（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率慢性肝肾疾病、营养不良等→血浆蛋白含量↓→药物血浆蛋白结合率↓→血中游离药物浓度↑→分布容积增大。（二）疾病改变体液pH值炎症、缺血缺氧→血浆pH值改变→药物血浆蛋白的结合率及药物解离改变。（三）心、肾衰改变药物分布

（三）心、肾衰改变药物分布肾衰：大量蛋白尿→白蛋白丢失白蛋白结构改变,结合力↓酸性药物与蛋白结合率明显↓代谢产物竞争蛋白结合点球蛋白比例↑,与球蛋白结合的药物结合量↑(如奎尼丁)心衰：组织血流量↓→药物分布容积减小

肝脏疾病的影响疾病改变肝脏血流动力学及肝微粒体代谢酶的活性肾脏疾病的影响滤过率、重吸收、蛋白丢失、水盐代谢等因素导致药物代谢速率变化三、疾病对药物生物转化的影响

三、疾病对药物生物转化的影响（一）肝脏疾病的影响一般来说,药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比。肝脏疾病时，肝药酶数量与活性、肝血流量、肝细胞总数与功能、门脉血流分布等发生改变，导致：①多数药物生物转化↓,t1/2↑→药效↑/毒性↑②有些药物在肝脏活化↓→疗效↓，如泼尼松③有些药物肝脏首过消除↓、生物利用度↑，如利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等

肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化普萘洛尔血浆浓度（?g/L）肝硬化正常h

（二）肾脏疾病(肾功不全)的影响1、肾脏CYP活性改变→多种药物代谢受影响：氧化反应↑→苯妥英代谢↑、血浓↓还原、水解、乙酰化反应↓→氢化可的松还原、D3羟化、胰岛素水解、异烟肼与SN乙酰化↓2、胆碱酯酶活性↓→琥珀胆碱\普鲁卡因降解↓3、肾功不全还可影响药物在肝脏的转化(如抑制乙氯维诺在肝脏代谢、阿托品和头孢哌酮肝代谢代偿性↑)。三、疾病对药物生物转化的影响

三、疾病对药物生物转化的影响（三）其他疾病的影响各种呼吸系统疾病→泼尼松龙的肝代谢加快；慢性哮喘→甲苯磺丁脲的代谢加快；急性肺水肿伴严重呼吸功能不全→肝血流量↓→多种药物代谢减慢。心力衰竭→肝、肾血流量↓→药物消除减慢甲亢\甲减→药物代谢加速\减慢

A肾脏疾病的影响主要经肾排泄的药物半衰期延长，易在体内蓄积肾疾病对滤过的影响肾小管主动分泌机制的竞争现象尿液pH值对肾小管再吸收的作用四、疾病对药物排泄的影响

四、疾病对药物排泄的影响（一）肾脏疾病的影响1、肾小球滤过率改变●急性肾炎\严重肾缺血→肾小球滤过率↓→药物排泄↓→血浓↑→药效↑●肾病综合征→低蛋白血症→药物游离浓度↑→经肾小球滤过↑肾小球滤过膜损伤→游离型和结合型药物均可滤出

（一）肾脏疾病对药物排泄的影响2、肾小管分泌功能改变●肾功不全→肾小管分泌功能↓→弱酸\弱碱性药物经肾小管排泌↓→血浓↑→药效\毒性↑●肾病酸中毒→内源性酸性产物竞争抑制酸性药物的排泌。注意：有机酸类利尿剂须经