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胚胎期与出生早期脂多糖暴露：小鼠骨骼发育与成年期骨稳态的关联探究

一、引言

1.1研究背景与意义

在全球范围内，肥胖已演变成一个严峻的公共卫生问题，其发病率呈持续攀升态势。据世界卫生组织（WHO）统计数据显示，自1975年以来，全球肥胖人数近乎增长了三倍，截至2016年，18岁及以上的成年人中，肥胖者约达6.5亿。肥胖问题的日益严重，随之而来的是一系列相关疾病的频繁发生，这些疾病给个人健康和社会医疗体系都带来了沉重的负担。其中，骨质疏松症作为肥胖症患者常见的合并症之一，逐渐受到广泛关注。

骨质疏松症主要表现为骨量减少、骨组织微结构破坏以及骨骼脆性增加，进而显著提高骨折的风险。传统观念中，骨质疏松症常被认为是老年人和女性群体的专属疾病，但近年来的研究发现，肥胖人群同样面临着骨质疏松的威胁。肥胖与骨质疏松之间存在着复杂而紧密的联系，肥胖会导致身体负重增加，骨骼长期承受更大的压力，虽然这可能促使骨骼在外观上变得更加粗壮和坚硬，但实际上却破坏了骨骼内部的微观结构，使其变得脆弱易碎，骨折风险大幅增加。

脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）是一种源自革兰氏阴性菌细胞壁的重要成分，也是一种典型的炎性因子。在人体内，LPS可通过多种途径对骨骼发育和骨稳态产生影响，进而干扰机体的正常生理状态。当LPS进入人体后，能够强烈地激活免疫细胞，如巨噬细胞和树突状细胞，触发炎症反应，导致炎症介质的释放，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等。这些炎性因子不仅可以促进破骨细胞前体细胞的分化，增加成熟破骨细胞的数量，还能刺激已分化破骨细胞的活性，增强骨吸收作用，从而打破骨代谢的平衡，影响骨稳态。

越来越多的研究表明，胚胎期及出生早期是生物体发育的关键时期，这一阶段的饮食和环境因素对骨骼发育和成年期骨稳态有着深远且重要的影响。在胚胎期，骨骼正处于快速生长和形成的阶段，各种细胞和组织的分化和发育都十分活跃，对外界环境因素的变化极为敏感。出生早期，骨骼仍在持续发育和成熟，需要适宜的环境来保障正常的生长。然而，目前关于胚胎期及出生早期LPS暴露对小鼠骨骼发育和成年期骨稳态的影响，尚未得到充分且深入的阐明。

本研究聚焦于胚胎期及出生早期脂多糖暴露对小鼠骨骼发育和成年期骨稳态的影响，具有重要的理论和实际意义。从理论层面来看，深入探究这一影响机制，能够系统地阐明胚胎期及出生早期环境因素对骨骼发育和成年期骨稳态的作用，进一步丰富和完善骨骼发育和骨稳态调节的理论体系，为后续相关研究提供重要的理论支撑。从实际应用角度出发，本研究成果将为肥胖症相关疾病，尤其是肥胖并发骨质疏松症的发生机制提供理论指导，为临床诊断和治疗提供新的思路和方法，有助于开发更加精准有效的防治策略，提高患者的生活质量，减轻社会医疗负担。

1.2国内外研究现状

近年来，胚胎期及出生早期环境因素对小鼠骨骼发育和成年期骨稳态的影响受到了广泛关注，其中脂多糖（LPS）暴露作为一个重要的研究方向，国内外学者进行了诸多深入探索。

在国外，研究人员对LPS暴露影响小鼠骨骼发育和骨稳态的机制展开了多维度的研究。有学者通过构建小鼠胚胎期LPS暴露模型，发现LPS可通过激活Toll样受体4（TLR4）信号通路，诱导炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等的释放。这些炎性因子能够促进破骨细胞前体细胞的分化，增加成熟破骨细胞的数量，同时刺激已分化破骨细胞的活性，从而增强骨吸收作用，打破骨代谢的平衡，影响胚胎期小鼠骨骼的正常发育。在成年期骨稳态方面，相关研究表明，胚胎期LPS暴露可能会导致小鼠成年后骨骼微结构的改变，降低骨密度，增加骨骼脆性，使小鼠更容易发生骨折。此外，也有研究关注到LPS暴露对小鼠骨骼细胞增殖和凋亡的影响，发现LPS可抑制成骨细胞的增殖，促进其凋亡，进而影响骨形成过程，导致骨量减少。

国内的研究则从不同角度进一步丰富了这一领域的认知。部分学者着重研究了胚胎期及出生早期不同剂量LPS暴露对小鼠骨骼发育和成年期骨稳态的差异影响。研究结果显示，低剂量的LPS暴露在胚胎期可能会引起小鼠骨骼发育的轻微异常，而高剂量的LPS暴露则可能导致更为严重的骨骼发育障碍。在出生早期，LPS暴露同样会对小鼠骨骼发育产生不良影响，且这种影响可能会持续到成年期，表现为骨密度降低、骨强度下降等。此外，国内学者还关注到LPS暴露与小鼠体内其他信号通路的交互作用对骨骼发育和骨稳态的影响，发现LPS可能通过干扰Wnt/β-catenin信号通路，抑制成骨细胞的分化和功能，从而影响骨骼的正常发育和骨稳态的维持。

尽管国内外在胚胎期及出生早期LPS暴露对小鼠