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剖析RIG-IN端结构域：解锁HBV复制影响及机制密码

一、引言

1.1研究背景

乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus，HBV）感染是一个严重的全球性公共卫生问题。据世界卫生组织（WHO）估计，全球约有2.96亿慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV相关的肝硬化、肝癌等疾病。HBV主要通过血液、母婴和性接触传播，在亚洲和非洲等地区，HBV感染率居高不下，严重威胁着人类的健康，并给社会经济带来沉重负担。

HBV感染人体后，可导致急性或慢性乙型肝炎，部分慢性患者会逐渐发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。HBV的基因组是一种部分双链的环状DNA，其复制过程较为复杂，涉及到逆转录等多个步骤，且HBV能够通过多种机制逃避宿主的免疫监视，使得病毒在体内持续存在并难以被彻底清除。目前，临床上针对HBV感染的治疗主要包括核苷（酸）类似物和干扰素等，但这些治疗方法存在局限性，如核苷（酸）类似物需要长期服用，且可能出现耐药性；干扰素治疗副作用较大，患者耐受性差，且仅部分患者有效，大多数患者难以实现临床治愈，即无法完全清除病毒共价闭合环状DNA（cccDNA），这是HBV感染慢性化和难以治愈的关键因素。

固有免疫是机体抵御病毒感染的第一道防线，在HBV感染过程中，固有免疫细胞通过模式识别受体（Patternrecognitionreceptors，PRRs）识别HBV的病原体相关分子模式（Pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPs），进而激活一系列免疫信号通路，产生干扰素（IFN）等细胞因子来抑制病毒复制。视黄酸诱导基因I（Retinoicacid-induciblegeneI，RIG-I）是一种重要的细胞质PRR，能够识别病毒的双链RNA（dsRNA）和5-三磷酸化单链RNA（5-ppp-ssRNA）等PAMPs，在固有免疫抗病毒反应中发挥关键作用。

RIG-I蛋白包含两个串联的N端半胱天冬酶募集结构域（Caspaserecruitmentdomain，CARD），即RIG-IN端结构域，以及一个DExD/H解旋酶结构域和一个C端调节结构域。当RIG-I识别病毒RNA后，其N端结构域会发生构象变化，与线粒体抗病毒信号蛋白（Mitochondrialantiviral-signalingprotein，MAVS）相互作用，激活下游的干扰素调节因子3（IRF3）和核因子κB（NF-κB）等转录因子，促使IFN-α/β等细胞因子的表达，从而启动抗病毒免疫反应。研究RIG-IN端结构域在HBV感染中的作用机制，有助于深入了解HBV与宿主固有免疫之间的相互作用，为开发新的抗HBV治疗策略提供理论依据。

1.2研究目的与意义

本研究旨在探究固有免疫识别受体RIG-IN端结构域对HBV复制的影响及其分子机制，具体目的如下：一是明确RIG-IN端结构域在HBV感染细胞中的表达变化及其与HBV复制水平的相关性；二是通过基因编辑、过表达等技术手段，研究RIG-IN端结构域对HBV复制的直接调控作用；三是深入解析RIG-IN端结构域调控HBV复制的分子信号通路。

本研究具有重要的理论意义和临床应用价值。在理论方面，深入揭示RIG-IN端结构域与HBV复制之间的关系，有助于丰富对HBV感染机制以及病毒与宿主固有免疫相互作用的认识，为进一步研究HBV的致病机制提供新的视角。在临床应用方面，若能明确RIG-IN端结构域对HBV复制的调控机制，有望为开发新的抗HBV治疗靶点和药物提供理论基础，从而改善HBV感染患者的治疗效果，提高临床治愈率，减轻患者痛苦和社会负担。

1.3研究现状

1.3.1HBV复制机制的研究进展

HBV的复制过程较为复杂，涉及多个步骤。病毒首先通过表面抗原（HBsAg）的pre-S1区与肝细胞膜上的牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）结合，随后病毒脱衣壳并将部分双链环状DNA释放到细胞核内，在宿主细胞DNA修复机器的作用下转化为cccDNA，cccDNA作为病毒转录的模板，可生成前基因组RNA（pgRNA）等多种病毒mRNA。pgRNA被转运到细胞质后，首先逆转录成负链DNA，再合成正链DNA，形成成熟的核衣壳，部分核衣壳可回到细胞核内维持cccDNA的数量，部分则与衣壳蛋白包装形成新的病毒颗粒去感染其他细胞。近年来，研究发现HBV复制过程中存在一些关键的调控