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北京地区对氨基水杨酸耐药结核分枝杆菌分子特征剖析与临床启示

一、引言

1.1研究背景

结核病，作为一种古老且严重威胁人类健康的慢性传染病，至今仍在全球范围内广泛传播。据世界卫生组织（WHO）发布的《2023年全球结核病报告》显示，2022年全球估计有1060万例结核病新发病例，约160万人死于结核病，结核病已然成为单一传染性病原体导致死亡的主要原因之一，其致死率甚至超过了艾滋病毒/艾滋病。在我国，结核病疫情形势同样严峻，是全球30个结核病高负担国家之一。尽管近年来我国结核病防控工作取得了一定成效，结核病发病率呈现下降趋势，但每年仍有大量新增病例，防治任务依然艰巨。

对氨基水杨酸（Para-AminosalicylicAcid，PAS）作为一种重要的二线抗结核药物，在耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）的治疗中发挥着关键作用。自1946年被首次用于结核病治疗以来，PAS已成为耐多药结核病治疗方案中不可或缺的组成部分。在强化治疗阶段，PAS经常作为C组药物被纳入耐多药结核病方案。其作用机制主要是通过对结核分枝杆菌叶酸合成的竞争性抑制，破坏结核杆菌的叶酸代谢，从而发挥抑菌作用。然而，随着抗结核治疗的广泛开展和PAS的长期大量使用，结核分枝杆菌对PAS的耐药问题日益凸显。耐药菌株的出现不仅降低了PAS的治疗效果，延长了患者的治疗周期，增加了患者的痛苦和经济负担，还使得结核病的传播风险进一步加大，给结核病的防控工作带来了巨大挑战。

北京作为我国的首都，人口密集，流动性大，结核病防控形势复杂。近年来，北京地区分离的对PAS耐药结核分枝杆菌的发生率呈逐年上升趋势。了解该地区PAS耐药结核分枝杆菌的分子特征，对于深入探究耐药机制、制定精准的防控策略以及开发新的抗结核药物具有至关重要的意义。因此，开展北京地区分离的对氨基水杨酸耐药结核分枝杆菌的分子特征分析研究迫在眉睫。

1.2国内外研究现状

国内外学者针对结核分枝杆菌耐药性，尤其是对氨基水杨酸耐药性展开了广泛而深入的研究。

在国外，对结核分枝杆菌耐药机制的研究起步较早，取得了一系列重要成果。早期研究发现，结核分枝杆菌对异烟肼（INH）、利福平（RIF）等一线抗结核药物的耐药主要与相关基因突变有关，如INH耐药与KatG、InhA等基因的突变密切相关。随着研究的不断深入，对于PAS耐药机制的探索也逐渐成为热点。有研究表明，已知的PAS抗性相关基因，包括thyA、dfrA、folC和ribD，编码MTB中负责叶酸生物合成的酶。在PAS耐药的临床分离株中，folC突变较为常见。此外，通过在含有PAS的培养基中体外筛选MTB突变体，发现非folC突变株对外源蛋氨酸的吸收增加，减轻了抑制剂的影响，增强了DfrA和ThyA的表达。近期，复旦大学张文宏及陈嘉臻等团队合作发现甲硫氨酸转运基因metM(Rv3253c)启动子区域突变导致结核分枝杆菌对氨基水杨酸(PAS)产生耐药性。

在国内，众多科研团队也在积极开展结核分枝杆菌耐药性的研究工作。一些研究通过对临床分离的耐药菌株进行全基因组测序和分析，获得了我国临床耐药结核分枝杆菌中已知耐药相关基因的突变情况，并新发现了与结核分枝杆菌耐药性相关的多个编码基因和基因间隔区的突变。对于PAS耐药结核分枝杆菌，国内研究主要集中在耐药相关基因突变的检测和分析上。有研究对北京地区临床分离的PAS耐药结核分枝杆菌进行基因测序，发现rpsL、gidB、embB、iniB以及ald等基因的突变是常见的抗药基因突变。然而，目前对于北京地区PAS耐药结核分枝杆菌的分子特征研究仍不够全面和深入，缺乏系统性的分析。

总体而言，国内外在结核分枝杆菌耐药性研究方面已取得了一定进展，但对于PAS耐药结核分枝杆菌的分子特征和耐药机制仍有待进一步深入探究。尤其是在不同地区、不同菌株之间的差异研究方面，还存在较大的研究空间。

1.3研究目的与意义

本研究旨在通过对北京地区分离的对氨基水杨酸耐药结核分枝杆菌进行分子特征分析，明确其耐药相关基因的突变情况、分子分型以及耐药机制，为结核病的精准诊断、治疗和防控提供科学依据。

具体而言，本研究具有以下重要意义：

指导临床治疗：深入了解PAS耐药结核分枝杆菌的分子特征，有助于临床医生准确判断患者的耐药情况，制定更加个性化、精准的治疗方案，提高治疗效果，缩短治疗周期，减少患者的痛苦和经济负担。

防控结核病传播：明确北京地区PAS耐药结核分枝杆菌的流行特征和传播规律，能够为结核病防控策略的制定提供科学指导，采取针对性的防控措施，有效降低耐药菌株的传播风险