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医药行业专题研究报告：核酸疫苗，创新未来
1核酸疫苗具备高效、灵活等多重优势，mRNA路径近年来快速发展
DNA技术相对成熟，mRNA疫苗在新冠开发上取得成功后
蓬勃发展
核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因（DNA或RNA）直接导入动物体细胞内（如以经肌肉注射、微弹轰击等方式），通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，进而达到预防和治疗疾病的目的。根据主要成分的不同，核酸疫苗可主要分为DNA疫苗和mRNA疫苗。
DNA疫苗由编码疫苗抗原的重组真核表达载体组成。为了将载体有效吸收到细胞中，注射后需要进行电穿孔，被细胞吸收后，疫苗抗原从DNA载体中表达出来。
mRNA疫苗与DNA疫苗的工作原理相同，只是绕过了第一步（DNA载体的核易位和转录为mRNA）。自我复制的RNA疫苗可能会使用较低剂量诱导保护性免疫，因为每个细胞表达的疫苗抗原更多。
图表1:核酸疫苗的作用机理
DNA疫苗研发相对成熟，RNA疫苗研发近年来快速发展。从核酸疫苗的技术研究发展趋势看，DNA疫苗的研究论文发表与专利申请数量在20世纪90年代末至21世纪初达到高峰，此后整体处于稳中有降的状态。而RNA疫苗则随着稳定技术和递送系统的发展步入上升期，自202*年起相关论文数和专利申请量增长明显。202*年，Pfizer和Moderna的两款mRNA技术疫苗在应对COVID-19疫情上快速高效的有效性得到验证后，RNA疫苗的研究热度明显超过其他类型。
与传统疫苗相比，mRNA疫苗通过在实验室中改变特定病毒蛋白的mRNA,并将其注射入人体，在人体细胞内进行病毒蛋白抗原的转化并诱导人体产生体液免疫和细胞免疫。核酸疫苗可诱导较强的免疫反应，开发设计速度快，可实现快速生产，生产成本低，易于在体外开展大规模生产，有利于传染病的防控。而mRNA疫苗相比DNA疫苗也具备一些独特优势：相比需要入核的DNA,mRNA不进入细胞核内部，只需要在细胞质内表达目的蛋白；同时mRNA本身不具备感染性，亦能通过正常细胞途径降解，并不存在感染或插入突变的风险。
图表3:DNA疫苗和RNA疫苗专利申请数量的变化
mRNA疫苗可刺激较强的免疫反应，序列设计和递送系统是
关键研发壁垒
mRNA疫苗是将外源目的基因序列通过转录、合成等工艺制备的mRNA通过特定的递送系统导入机体细胞并表达目的蛋白、刺激机体产生特异性免疫学反应，从而使机体获得免疫保护的一种核酸制剂。
目前，mRNA疫苗主要以两种序列结构存在，传统的非复制型mRNA序列和自扩增型的mRNA疫苗序列。自扩增型
mRNA序列含有复制酶基因，可在细胞内扩增mRNA,从而以较少的mRNA剂量生产较多的抗原。非复制型的mRNA疫苗结构简单，在人体内无法自我复制，需要成熟的优化工艺才能在较低的剂量诱发有效的免疫应答。
图表7:mRNA的两种不同序列结构
AConventionalnon-amplifyingmRNA
Cap5UTR3UTR
Sm7Gpp~I~11—
相比传统疫苗的技术路径，mRNA疫苗可指导体内细胞合成蛋白质或蛋白质片段，从而触发机体的免疫应答。mRNA疫苗作为外源的核酸物质，表现出与病毒mRNA相似的特性,可在注射部位被抗原呈递细胞（APC）识另h激活Toll样受体3、T1.R7和T1.R8等模式识别受体，促进APC的成熟以及炎性细胞因子和I型干扰素（IFN）的产生，然而由主要组织相容性复合体（MHCI类或MHCII类）分子呈递给CD8+T细胞或CD4+T细胞，从而激活细胞和体液免疫应答。
序列设计和递送系统是mRNA疫苗生产过程中最重要的环节。mRNA疫苗的生产流程主要可分为六步：①序列设计:根据病原体的基因组进行抗原序列的设计和优化，并将其插入质粒DNA中；②体外转录：质粒DNA在体外通过噬菌体RNA聚合酶转录出mRNA；③纯化：将mRNA通过高效液相色谱（HP1.C）纯化以去除污染物和其它反应物；④纳米沉淀：将纯化的mRNA与脂质在微流体混合器中混合，形成脂质纳米颗粒（1.NPs）,快速混合使脂质瞬间包裹mRNA,并沉淀为自组装纳米粒子；⑤筛选：透析或过滤纳米颗粒溶液，从而去除非水溶剂和任何未封装的mRNA；⑥疫苗制备：过滤后的mRNA疫苗溶液被储存在无菌小瓶中。
序列设计可调节优化mRNA的表达效率，是核酸疫苗发挥作用的基础
作为外源的核酸物质，mRNA进入人体内后容易被免疫系统识别，被核酸酶降解。为保证mRNA疫苗的稳定性和免疫活性，需要对mRNA序列进行优化设计。传统的非复制型mRNA序列由五部分构成，包括5,端帽、5,端非编码区、开放编码区、3,端非编码区和poly(A)尾结构。目前主要的mRNA修饰技术主要包括：
①通过对5,端帽修饰(加帽法)增强mRNA的稳定性和促进翻译起始，以防止5,
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