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探寻横纹肌溶解引发急性肾损伤中肾小管细胞凋亡的分子机制与干预策略

一、引言

1.1研究背景与意义

横纹肌溶解（rhabdomyolysis，RM）是指各种原因引起的横纹肌细胞受损、溶解，使细胞膜完整性改变，细胞内容物如肌红蛋白（myoglobin，Mb）、肌酸磷酸激酶（creatinephosphokinase，CPK）等酶类以及离子和小分子毒性物质释放入血的一组临床综合征。作为一种常见且可危及生命的病症，RM的发病率近年来呈上升趋势，常见病因包括挤压伤、运动负荷、酗酒、应用某些药物和接触毒性物质等，某些遗传性疾病也会增加患病风险。在临床特征方面，RM表现多样，棕色尿常为首发表现，且容易引发多种早期和（或）晚期并发症。若未及时诊治，高达约20-33%的患者会发生急性肾功能衰竭（acuterenalfailure，ARF），严重威胁患者生命健康。

急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）是RM最严重的并发症之一，是由各种病因引起的肾功能在短时间（数小时至数周）内急剧下降而出现的临床综合征，表现为含氮代谢废物潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱，及全身各系统并发症。其诊断标准为48小时内血肌酐上升≥0.3mg/dL；或肾功能损害发生在7天以内，血肌酐上升至大于等于基础值的1.5倍；或尿量0.5mL/(kg?h)，持续6h。AKI不仅在住院患者中发病率较高，且病死率居高不下，每年约有1330万人发生AKI，170万人死于AKI，其中需要肾替代治疗（kidneyreplacementtherapy，KRT）的AKI病死率高达50%。随着疾病进展，约30%-70%的AKI患者会发展为慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）或终末期肾病（end-stagerenaldisease，ESRD），严重影响患者的生活质量和长期预后。

在RM致AKI的发病机制中，肾小管细胞凋亡扮演着关键角色。肾小管细胞凋亡是指肾小管受到缺氧、中毒、细胞/炎性反应因子、血浆蛋白或葡萄糖等因素作用后，小管上皮细胞活化、增生，小管扩张管型形成，最终导致细胞凋亡，小管萎缩或间质纤维化。当发生横纹肌溶解时，大量肌红蛋白释放进入血液循环，在经过肾脏排泄时，可在酸性尿液环境下分解为珠蛋白和亚铁血红素，亚铁血红素具有肾毒性，可诱导肾小管细胞凋亡；同时，肾脏缺血、炎症反应以及氧化应激等因素也会共同作用，激活肾小管细胞内的凋亡信号通路，导致细胞凋亡的发生。肾小管细胞凋亡会导致肾小管细胞数量减少，肾小管结构和功能受损，进而影响肾脏的正常排泄和代谢功能，最终引发急性肾损伤。因此，深入探究RM致AKI过程中肾小管细胞的凋亡机制，对于理解疾病的发生发展过程、寻找有效的治疗靶点以及改善患者预后具有重要的理论和现实意义。

1.2国内外研究现状

在横纹肌溶解方面，国外对其发病机制的研究较为深入，发现多种遗传因素如脂肪酸氧化代谢相关酶的基因突变，会使患者对横纹肌溶解的易感性增加。在诊断方面，国外已将血肌酸激酶（CK）及肌红蛋白测定作为重要的诊断依据，且对其在疾病不同阶段的变化规律有较为清晰的认识。在治疗上，除了传统的补液、碱化尿液等方法，还在探索新型药物如抗氧化剂、细胞保护剂等在横纹肌溶解治疗中的应用。国内对横纹肌溶解的研究多集中在临床病例分析，总结了不同病因导致横纹肌溶解的临床特点及治疗经验，也在积极开展相关基础研究，探索新的治疗靶点和治疗方法。

对于急性肾损伤，国外在其发病机制研究中，揭示了内质网或线粒体等细胞器应激、表观遗传调控以及铁死亡等在AKI发生发展中的作用。在生物标志物研究方面，已对中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白（NGAL）、肾损伤分子-1（KIM-1）等多种生物标志物进行了大量研究，部分已应用于临床辅助诊断和病情监测。在治疗上，不断优化肾脏替代治疗的时机和方式，并探索干细胞治疗、基因治疗等新的治疗手段。国内在AKI领域也取得了显著进展，通过大规模临床研究，明确了我国AKI的流行病学特征和危险因素，在发病机制研究上与国际接轨，积极开展相关基础研究，同时在中西医结合治疗AKI方面进行了有益探索，取得了一定的临床疗效。

关于横纹肌溶解致急性肾损伤肾小管细胞凋亡机制，国外研究发现，在RM致AKI过程中，炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）等可通过激活细胞凋亡信号通路诱导肾小管细胞凋亡；氧化应激产生的活性氧（ROS）也会导致肾小管细胞凋亡。国内研究则侧重于探讨中药及其有效成分对RM致AKI肾小管细胞凋亡的干预作用及机制，发现一些中药提取物