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《生物有机与药物化学通讯》23(2013)1608–1

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使用5‑磺酰基四唑对药物靶点进行化学标记

大月纱月,西村信一,高端部久,中岛浩,八栗徹,酒井有希,羽取昭,楳谷英明⇑

大学药学研究科系统化疗与分子科学系，生物信息学与化学组学分部，606‑8501

文章信息

收稿日期：修订日不可逆修饰是识别生物活性小分子细胞受体的最有前景的策略之一。在这里，我们报告了一种使用5‑磺酰基四唑

期：接受日期：探针化学标记受体蛋白的方法。5‑磺酰基四唑容易接受硫醇基团的亲核，而5‑亚磺酰基四唑则不会。这些功能

网络日期：基团被引入到天然产物的探针分子中。环孢素A是一种由微生物产生的免疫抑制剂，经过衍生化后含有5‑磺酰基四

唑和一个基团，从而能够对环孢素A的细胞受体——环肽酶A进行化学标记。含有5‑亚磺酰基四唑的环孢素A衍

生物无法标记环肽酶A。这项技术将允许高效地识别生物活性小分子的细胞受体。

：5‑磺酰基四唑化学

标记生物活性小分子受体

蛋白目标识别Ó2013Elsevier。。

小分子通常表现出生物活性，有时被用作药物。为了开发更例如，氟磷酸酯、乙烯砜、磺酸酯、环氧乙烷等。8,9我们可以从这一系

有效和更安全的药物，须在分子水平上理解当前使用的药物和新列功能中选择。然而，化学标记技术尚不成熟；我们尚未完全理解该技

发现的生物活性小分子的作用机制。利用全组遗传材料和信息学分术的潜力和局限性。仍有必要探索具有不同化学性质的其他功能，以提

析的进步，小分子作用的途径往往可以被预测。1,2然而，识别小分子直供分析小分子作用模式和开发新药的机会。在这里，我们证明了5‑磺酰

接结合的受体分子仍然是一个，特别是在结合亲和力低或细胞中受四唑可以作为使用生物活性小分子作为配体（图1）来化学标记受体蛋白

体分子数量不充足的情况下。的替代方法。

已知5‑磺酰四唑对亲核具有反应性，通过加成‑消除途径进行。

不可逆修饰是一种强大的策略，用于检测感分子的结合伙伴。10–12首先，我们使用三种模型化合物1、2和3（分别含有5‑硫代四唑、

实际上，天然具有反应性团的小分子通常表现出生物活性，5‑亚磺酰四唑和5‑磺酰四唑）评估了5‑磺酰四唑对生物系统中最丰富的亲核

并且它们的细胞受体已成功被鉴定。3–5反应性基团通常是亲电性的，试剂之一——硫醇的反应性（图2a）。所有这些分子都设计有一个甲苯

通过氨基酸或核苷酸的亲核在受体的活性位点形成共价键。另一方磺酸酯基团以比较其反应性。当在碱存在下与n‑戊硫醇（1当量）孵育

面，基于多功能探针分子的技术已经开发出来，这些探针分子含有反应时，1中的5‑硫代四唑保持不变，而3中的5‑磺酰四唑完全转化为5-硫代四

性基团和生物活性小分子，例如，基于亲和力的蛋白质谱分析6和配体唑（图2b）。1的一部分转化为5，表明甲苯磺酸酯被n‑戊硫醇取代。相

导向的甲苯磺酰化学7。通过这项技术，可以在蛋白质组中特异性地标反，3转化为4，其中只有5‑磺酰四唑被硫醇。含有5‑亚磺酰