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基于分子印迹技术的萘普生手性拆分聚合物膜的设计与性能研究

一、引言

1.1研究背景与意义

在现代医药领域，手性药物的研究与开发占据着举足轻重的地位。手性是自然界的基本属性之一，许多药物分子都具有手性结构，存在一对或多对对映异构体。这些对映异构体虽然在化学组成上完全相同，但在空间结构上呈镜像对称，就如同人的左手和右手，相似却无法完全重合。而这种空间结构的差异，往往会导致它们在生物活性、药代动力学和毒理学等方面表现出显著的不同。例如，著名的“反应停”事件，作为一种曾经被广泛用于治疗孕妇妊娠反应的药物，其R-对映体具有镇静作用，而S-对映体却具有强烈的致畸作用，这一惨痛的教训让人们深刻认识到对映异构体之间药效差异的巨大影响。

萘普生（Naproxen），化学名称为2-（6-甲氧基-2-萘基）-丙酸，是一种重要的非甾体抗炎、解热、镇痛药，广泛应用于治疗类风湿关节炎、风湿性脊椎炎及产后、术后止痛等多种疼痛和炎症相关疾病，是目前世界上第五大类销售处方药物。萘普生分子中α位含有一个手性碳原子，存在(S)-(+)-构型和(R)-(-)-构型这一对光学异构体。临床研究表明，(S)-(+)-构型萘普生的活性为其(R)-(-)-构型的28倍，而(R)-(-)-构型不仅几乎没有治疗作用，还可能产生一些不良反应，增加患者的用药风险和负担。因此，为了提高萘普生的药效，降低药物的毒副作用，扩大用药安全范围，减少并发症并正确评价药物，实现萘普生的手性拆分，制备光学纯的(S)-(+)-萘普生具有至关重要的意义。

传统的外消旋萘普生拆分方法，如诱导结晶法，步骤繁琐，操作条件要求苛刻且不易控制，单程收率较低，还容易因对映体浓度增加而出现夹带析出的现象；化学拆分法，存在拆分剂筛选盲目、价格昂贵且消耗量大的问题，不仅导致生产成本居高不下，还会对环境造成较大污染；色谱法虽然分离效果较好，但成本高昂，主要适用于分析与小规模制备，难以实现大规模的工业化生产；酶促拆分法受到酶专一性的严格限制，拆分成本较高，且酶的稳定性和活性易受多种因素影响，在实际应用中存在诸多不便。

分子印迹技术（MolecularImprintingTechnique，MIT）作为一种新型的仿生技术，近年来在分离科学领域展现出巨大的潜力和独特的优势。它通过将功能单体在模板分子（目标分子，又称印迹分子）的存在下交联聚合，然后洗脱除去模板分子，制备出具有特异识别功能的聚合物。这种聚合物在立体空穴和功能基排布上与目标分子具有互补的结构，就像一把专门为目标分子定制的“锁”，能够对目标分子及其类似物进行特异性识别和选择性结合。将分子印迹技术应用于制备分子印迹聚合物膜（MolecularlyImprintedPolymerMembranes，MIPMs），用于萘普生的手性拆分，为解决传统拆分方法的难题提供了新的思路和途径。

分子印迹聚合物膜结合了分子印迹技术的特异性识别能力和膜分离技术的高效性、连续性等优点。它具有预定选择性，能够根据模板分子的结构精确地设计和制备，对目标对映体具有高度的亲和性和选择性；具有良好的化学稳定性和机械稳定性，能够在较为苛刻的条件下使用，适应不同的分离环境；还具有可重复使用性，降低了分离成本，符合可持续发展的要求。在萘普生的手性拆分中，分子印迹聚合物膜有望实现对(S)-(+)-萘普生的高效、快速、高选择性分离，为制备光学纯的萘普生提供一种更为理想的方法。

此外，深入研究用于萘普生手性拆分的分子印迹聚合物膜，不仅有助于推动萘普生药物的研发和生产，提高其质量和安全性，还能为其他手性药物的拆分提供有益的借鉴和参考，促进整个手性药物领域的发展。同时，这一研究也将丰富分子印迹技术和膜分离技术的理论与应用，为相关学科的交叉融合和创新发展做出贡献，具有重要的理论意义和实际应用价值。

1.2萘普生手性拆分研究现状

萘普生作为一种重要的非甾体抗炎、解热、镇痛药，其手性拆分的研究一直是药物化学领域的热点。由于萘普生的(S)-(+)-构型和(R)-(-)-构型在药效上存在显著差异，(S)-(+)-构型萘普生的活性远高于(R)-(-)-构型，而(R)-(-)-构型可能带来不良反应，因此实现萘普生的手性拆分，获取光学纯的(S)-(+)-萘普生具有至关重要的意义。

目前，萘普生手性拆分方法众多，各有其特点与局限性。诱导结晶法通过改变温度、溶剂组成等条件，使对映体在溶液中的溶解度产生差异，从而实现分离。然而，该方法步骤繁琐，操作条件不易控制，且单程收率较低，在实际应用中受到很大限制。化学拆分法利用手性拆分试剂与萘普生对映体形成非对映体盐，通过它们在物理性质上的差异进行分离。但此方法存在拆分剂筛选