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抗肿瘤药物研究及新药筛选

提?纲

一、化疗药物的发展

二、肿瘤的药物治疗

三、抗肿瘤药物筛选及评价

四、体外抗肿瘤活性试验

五、体内抗肿瘤活性试验

一、化疗药物的发展

??近代肿瘤化疗学始于20世纪40年代。

??50年代通过动物筛选化疗药物发现了5FU、MTX、CTX等，化疗学有了发展。

??60年代认识到肿瘤细胞动力学及化疗药药代动力学的重要性。大部分目前所用的抗癌药已发现，有急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈。

??70年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤有了比较成熟的化疗方案。

??80年代研究以生物反应修饰剂等药物来提高化疗疗效，探索抗药性产生的原因，5%肿瘤患者可治愈。????

??90年代新抗癌药进入临床，多药耐药基因发现，生物治疗，基因治疗辅助治疗改善等，疗效进一步提高。

二、肿瘤的药物治疗

1、细胞毒类抗肿瘤药

a、拓扑异构酶抑制剂

原理：?

??真核细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ)是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与DNA复制、转录和修复等所有关键的核内过程。DNA拓扑异构酶Ⅰ已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。

?代表药物：喜树碱类化合物

??对S期的毒性作用，这一作用需共价TopoI－DNA复合物的形成和DNA复制。TopoI抑制剂诱导的细胞凋亡而非DNA断裂是引起细胞最终死亡的原因。

b、胸苷酸合成酶抑制剂

原理：?

???胸苷酸合成酶（TS）把单磷酸脱氧尿嘧啶（DUMP）转换成单磷酸胸腺嘧啶（TMP），在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作用。是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。胸苷酸合成酶抑制剂导致了DNA断裂从而导致细胞死亡。

??代表药物：培美曲塞?

??????它是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰核苷酸甲酰转移酶活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度性过程，而在正常组织内浓度很底。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。

c、铂类抗肿瘤药物

原理：?

??铂络合物产生抗肿瘤活性的原因，是由于其与肿瘤细胞DNA结合，从而干扰DNA的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。

代表药物：顺铂和奥沙利铂

2、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物

a、蛋白酪氨激酶（PTK）抑制剂

原理：?

C、RNA干扰

RNA干扰(RNAinterference，RNAi)是由双链RNA(double-strandedRNA，dsRNA)引发的转录后基因静默机制.RNAi是真核生物中普遍存在的抵抗病毒入侵、抑制转座子活动、调控基因表达的监控机制。由于RNA干扰是针对转录后阶段的基因沉默，相对于传统基因治疗对基因水平上的敲除，整个流程设计更简便，且作用迅速，效果明显，为基因治疗开辟了新的途径。其总体思路是通过加强关键基因的RNAi机制，控制疾病中出现异常的蛋白合成进程或外源致病核酸的复制及表达。

7、单克隆抗体药物??

单克隆抗体(单抗)药物就是通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的抗体。起初用于诊断剂或检测剂，后来用于治疗肿瘤、病毒性感染、心血管病以及其它疾病。治疗肿瘤的优越性：

?????（1）单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用

?????（2）单抗药物具有更高的疗效

?????（3）单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用

??其研究重点主要集中在将抗体与化学药物、酶、放射性核素、毒素和生物诱导剂等耦联后直接杀伤肿瘤或者利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面。目前，国际上与肿瘤治疗相关的抗体研究主要集中在将抗体与耦联物作用后直接杀伤肿瘤细胞，利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面。

代表药物：曲妥珠单抗（trastuzumab，Herceptin）

???Trastuzumab为靶向结合HER2的人IgG1类单抗，HER2为酪氨酸激酶受体，在约20%～25%的进展期乳腺癌患者过表达。HER2分子具有以下的特点，因此成为乳腺癌治疗的靶分子：

??①HER2的表达水平与乳腺癌的发病机理及预后相关；

??②肿瘤的HER2表达水平及基因拷贝数远高于正常组织，有效的减轻了HER2靶向治疗药物的毒性；

??③HER2表达阳性的肿瘤细胞比例很高，而且在肿瘤细胞表面高表