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探究发育早期铅暴露对食蟹猴阿尔茨海默病样作用及表观遗传修饰的影响

一、引言

1.1研究背景与意义

铅是一种普遍存在于环境中的有毒重金属，也是人类历史上使用最早、应用最为广泛的重金属元素之一。由于铅在环境中不可降解，并且在人体内具有较长的生物累积效应（可长达30-50年），即使极低浓度的铅也能对人体造成健康损害，因而被世界卫生组织（WHO）列为十大公共卫生关注化学品之一。全球每年排放约500万吨铅，其中大部分进入土壤，致使世界各国土壤出现不同程度的铅污染。在中国，大中城市郊区的蔬菜、粮食、水果、肉类与畜产品中，铅的超标率分别为38.6%、28.0%、27.6%、41.9%和71.1%。大气沉降是土壤铅污染的主要来源，汽车尾气排放以及铅的开采和冶炼是大气中铅的两大主要来源。随着机动车经济的飞速发展，汽车燃油中加入的四乙基铅在燃烧过程中转化为可溶性较高的化合物，沉降后造成空气和土壤污染。而铅矿开采和冶炼过程中，周边大气和土壤也会受到铅扩散的影响，空气中微生物还可能将无机铅转变为毒性更大的有机铅，加重土壤铅污染。

铅进入人体后，通常会分布在脑、肝脏、肾脏、牙齿和骨骼等组织中，进而对全身各个系统、多种脏器和组织产生广泛的毒性作用。对于儿童而言，铅中毒可能影响智力发育、导致行为问题和学习障碍；成年人长期暴露于高水平的铅则可能引发高血压、肾功能损害、贫血等健康问题。并且，铅对生殖系统也有毒性，可能导致男性精子减少、畸形率增加，女性月经不规律、流产或生育缺陷儿。美国疾控中心（CDC）曾以100μg/L作为儿童血铅的推荐安全剂量，然而越来越多的研究发现，铅不存在绝对的安全剂量，任何剂量的铅暴露都可能对机体有害。当其它因素固定时，儿童因接触铅而发生智力低下的危险性比正常儿童大27倍。

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要病理特征为大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结，以及神经元丢失和突触功能障碍，临床表现为进行性认知功能障碍和行为损害。随着全球老龄化的加剧，AD的发病率逐年上升，给社会和家庭带来了沉重的负担。目前，AD的病因和发病机制尚未完全明确，研究表明，环境因素在AD的发病过程中可能起到重要作用。

发育早期是神经系统发育的关键时期，这一时期的铅暴露可能对神经系统产生不可逆的损害，增加成年后患神经退行性疾病的风险。已有研究表明，生命早期铅暴露可使小鼠血铅和海马铅含量升高，后期排出较慢，还能够损伤小鼠的学习记忆能力，即便去除铅暴露危险因素后，学习记忆能力损害仍会持续存在。在海马发育的关键时期铅暴露，能影响空间学习辩认能力及CA1区LTP的幅值，且这种影响能一直持续到大鼠成年时。孕期低水平铅暴露可以使仔鼠的血铅、脑铅含量明显增加，干扰子代神经系统的正常发育，进而影响仔鼠的空间学习记忆和危险回避能力，并且这种损害可以持续到成熟期，还会使仔鼠各时期的脑海马细胞的凋亡增加。

表观遗传学是研究基因表达在不改变核苷酸序列的情况下发生可遗传变化的学科，它揭示了基因表达修饰如何对细胞进行调控，导致具有相同DNA序列的细胞表现出不同形态与功能。尽管铅的毒性机制尚未完全明确，但近年来的研究表明，表观遗传学调控可能是铅毒性作用的重要机制之一。环境铅暴露可通过引发个体细胞的DNA甲基化、组蛋白修饰和微RNA（miRNA）等表观遗传学改变，进而诱发多种毒性反应。探究发育早期铅暴露致食蟹猴AD样作用及其对表观遗传修饰的影响，有助于深入了解铅暴露对神经系统发育的危害以及AD的发病机制，为预防和治疗AD提供新的理论依据和潜在靶点，对于保障人类健康、减轻社会医疗负担具有重要的现实意义。

1.2研究目的与内容

本研究旨在深入揭示发育早期铅暴露对食蟹猴产生阿尔茨海默病样作用的具体表现，以及其对表观遗传修饰的影响机制。通过本研究，期望能够为理解铅暴露与神经退行性疾病之间的关联提供关键线索，为早期预防和干预策略的制定奠定基础。

具体研究内容如下：

研究发育早期铅暴露对食蟹猴AD相关蛋白表达的影响：检测食蟹猴大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）、tau蛋白等AD相关蛋白的表达水平，分析铅暴露是否会导致这些蛋白的异常表达，以及表达变化与AD样病理特征的相关性。

探讨发育早期铅暴露对食蟹猴神经生物相关基因表达的影响：运用实时定量PCR等技术，研究与神经发育、神经传递、突触功能等相关基因的表达变化，明确铅暴露对食蟹猴神经生物学过程的分子调控机制。

分析发育早期铅暴露对食蟹猴表观遗传修饰的影响：从DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA等方面入手，研究铅暴露引起的表观遗传改变，探究这些改变如何影响基因表达，进而导致AD样作用的发生发展