褪黑素受体与gaba受体在褪黑素延长小鼠睡眠时间中的作用.docVIP

褪黑素受体与gaba受体在褪黑素延长小鼠睡眠时间中的作用

褪黑素（melatonin，MT）是一种主要由松果体分泌的吲哚类激素，它在调节睡眠-觉醒周期方面发挥着关键作用。γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，GABA受体在调节神经元兴奋性和睡眠过程中至关重要。褪黑素受体与GABA受体在褪黑素延长小鼠睡眠时间中可能发挥以下作用：

褪黑素受体的作用

1.介导褪黑素的信号传导：褪黑素主要通过与褪黑素受体（MT1和MT2）结合来发挥作用。MT1和MT2都属于G蛋白偶联受体家族。当褪黑素与这些受体结合后，可激活下游一系列信号通路。例如，与MT1受体结合后，可能通过Gi/o蛋白抑制腺苷酸环化酶的活性，降低细胞内第二信使环磷腺苷（cAMP）的水平，进而调节离子通道活性和基因表达，最终影响神经元的兴奋性和睡眠相关脑区的功能。MT2受体激活后则可能通过调节磷脂酶C等途径，影响细胞内钙离子浓度和蛋白激酶C的活性，参与对生物钟和睡眠的调节。

2.调节生物钟：生物钟在睡眠-觉醒周期的调控中起着核心作用。褪黑素受体广泛分布于下丘脑视交叉上核（SCN）——哺乳动物生物钟的核心起搏器。褪黑素通过与SCN中的褪黑素受体结合，能够调整生物钟的相位，使其与外界环境的明暗周期同步。这有助于小鼠建立正常的睡眠-觉醒节律，延长睡眠时间。例如，在夜晚，褪黑素分泌增加，与SCN中的褪黑素受体结合，抑制SCN神经元的活动，从而促进睡眠的起始和维持。

3.抑制觉醒相关神经元活动：在大脑中，存在一些促进觉醒的神经元群体，如蓝斑核去甲肾上腺素能神经元、结节乳头体核组胺能神经元等。褪黑素可以通过作用于这些脑区的褪黑素受体，抑制这些觉醒相关神经元的活动，减少兴奋性神经递质的释放，从而促进睡眠。研究发现，向小鼠脑室内注射褪黑素可以抑制蓝斑核神经元的放电活动，降低去甲肾上腺素的释放，进而延长小鼠的睡眠时间。

GABA受体的作用

1.增强抑制性神经传递：GABA受体分为GABAA受体和GABAB受体等不同类型。GABAA受体是配体门控离子通道，当GABA与GABAA受体结合后，可使氯离子通道开放，氯离子内流，导致神经元超极化，产生抑制性突触后电位（IPSP），从而抑制神经元的兴奋性。GABAB受体则属于G蛋白偶联受体，激活后通过调节钾离子通道等机制，间接产生抑制性效应。在睡眠过程中，脑内GABA能神经元活动增强，释放的GABA与相应受体结合，抑制大脑皮层、丘脑等脑区神经元的兴奋性，促进睡眠的发生和维持。褪黑素可能通过某种机制影响GABA能神经元的活动，增强GABA介导的抑制性神经传递，从而延长小鼠睡眠时间。

2.与其他神经递质系统协同作用：GABA受体与其他神经递质系统相互作用，共同调节睡眠。例如，GABA能神经元可以抑制谷氨酸能神经元的活动，谷氨酸是中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质。在睡眠调节中，GABA与谷氨酸之间的平衡至关重要。褪黑素可能通过影响GABA受体的功能，间接调节谷氨酸等兴奋性神经递质的释放，维持这种平衡，促进睡眠。此外，GABA受体还与多巴胺、5-羟色胺等神经递质系统存在相互作用，这些复杂的相互关系在褪黑素延长小鼠睡眠时间过程中可能也起到一定作用。

3.参与睡眠的稳态调节：睡眠稳态是指机体为了维持正常的生理功能和认知能力，对睡眠需求进行自我调节的一种机制。GABA受体在睡眠稳态调节中发挥重要作用。长时间觉醒会导致脑内腺苷等促眠物质积累，腺苷可以通过作用于A1受体，增强GABA能神经元的活动，进而促进睡眠。褪黑素可能通过调节GABA受体的表达或功能，参与睡眠稳态调节，在小鼠睡眠不足时，增强GABA能抑制作用，促进睡眠的恢复，延长睡眠时间。

两者之间的相互关系及共同作用

1.相互调节：褪黑素受体和GABA受体之间可能存在相互调节的关系。一方面，褪黑素可能通过激活褪黑素受体，影响GABA能神经元的功能，调节GABA受体的表达或活性。例如，研究发现褪黑素可以增加脑内某些脑区GABAA受体的表达水平，增强GABA介导的抑制作用。另一方面，GABA受体的激活也可能影响褪黑素的分泌和作用。GABA能神经元可以通过投射到松果体，调节褪黑素的合成和释放。当GABA受体激活时，可能抑制松果体的活动，减少褪黑素的分泌；而在某些情况下，也可能通过其他神经环路间接增强褪黑素的作用。

2.共同调节睡眠相关脑区的功能：在大脑中，多个脑区参与睡眠的调节，如大脑皮层、丘脑、下丘脑等。褪黑素受体和GABA受体在这些脑区广泛分布，它们可能共同调节这些脑区神经元的活动，促进睡眠。例如，在