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环二肽自组装：从结构调控到肿瘤治疗的创新探索

一、引言

1.1研究背景与意义

癌症，作为全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病，长期以来一直是医学和生命科学领域研究的重点。传统的肿瘤治疗方法，如手术、化疗和放疗，在临床实践中取得了一定的成效，但也面临着诸多挑战。手术治疗对于一些早期肿瘤可以实现根治，但对于中晚期肿瘤，由于肿瘤的转移和扩散，往往难以彻底清除癌细胞，且手术创伤较大，会对患者的身体造成较大负担。化疗药物在杀伤癌细胞的同时，也会对正常细胞产生严重的毒副作用，导致患者出现脱发、恶心、呕吐、免疫力下降等不良反应，严重影响患者的生活质量和治疗依从性。放疗则存在对正常组织的辐射损伤以及肿瘤细胞对放疗的耐受性等问题。因此，开发高效、低毒且具有特异性靶向性的新型肿瘤治疗策略迫在眉睫。

环二肽（CyclicDipeptides，CDPs）作为一类由两个氨基酸通过肽键首尾相连形成的环状小分子多肽，近年来在肿瘤治疗领域展现出了巨大的潜力。其独特的结构赋予了环二肽许多优异的性能。首先，环二肽具有高度的结构稳定性，由于其环状结构的存在，减少了肽链末端的自由度，使得分子构象更加稳定，不易被蛋白酶降解，这为其在生物体内的应用提供了有利条件。其次，环二肽具有良好的生物相容性，能够在生物体内较为稳定地存在，且对生物体的正常生理功能影响较小，降低了治疗过程中可能出现的不良反应风险。此外，环二肽的分子结构相对简单，便于进行化学修饰和改造，通过引入不同的官能团或活性基团，可以精确地调控其物理化学性质和生物活性，以满足不同的肿瘤治疗需求。

环二肽的自组装行为是其在肿瘤治疗中发挥作用的关键特性之一。在合适的条件下，环二肽能够通过分子间的非共价相互作用，如氢键、范德华力、π-π堆积作用等，自发地聚集形成各种有序的纳米结构，如纳米纤维、纳米管、纳米片和水凝胶等。这些自组装纳米结构不仅具有独特的物理化学性质，还能够为药物分子、生物活性物质等提供理想的载体平台。通过将治疗药物负载于环二肽自组装体中，可以实现药物的高效递送和精准释放，提高药物的疗效，降低药物的毒副作用。例如，环二肽自组装形成的纳米纤维可以作为药物的载体，其较大的比表面积和多孔结构能够有效地负载药物分子，并且在体内能够通过特定的机制实现药物的缓慢释放，延长药物的作用时间。同时，环二肽自组装体还可以通过表面修饰等手段实现对肿瘤细胞的特异性靶向，利用肿瘤细胞表面过度表达的某些受体或标志物，将自组装体精准地递送至肿瘤部位，提高治疗的特异性和有效性。

深入研究环二肽自组装的结构调控及其在肿瘤治疗中的应用，对于推动癌症治疗的发展具有至关重要的意义。在结构调控方面，精确掌握影响环二肽自组装结构的因素，如氨基酸组成、溶液pH值、离子强度、温度等，有助于设计和制备具有特定结构和性能的环二肽自组装体。通过合理调控这些因素，可以实现对自组装体的形貌、尺寸、稳定性等关键参数的精确控制，为其在肿瘤治疗中的应用提供坚实的基础。例如，通过改变氨基酸的种类和序列，可以调整环二肽分子间的相互作用强度和方式，从而得到不同形貌的自组装结构，以满足不同的治疗需求。在肿瘤治疗应用方面，环二肽自组装体作为药物载体或治疗剂本身，为解决传统肿瘤治疗方法的难题提供了新的思路和策略。它们能够有效地改善药物的药代动力学和药效学性质，提高药物的生物利用度和肿瘤靶向性，为实现肿瘤的精准治疗提供了有力的工具。此外，环二肽自组装体还可以与其他治疗手段，如光热治疗、光动力治疗、免疫治疗等相结合，构建多功能的联合治疗体系，进一步提高肿瘤治疗的效果，为癌症患者带来新的希望。

1.2环二肽自组装的研究现状

环二肽自组装的研究可以追溯到上世纪，早期的研究主要集中在对环二肽基本结构和性质的探索，以及简单的自组装现象观察。随着材料科学、生物医学等领域的快速发展，环二肽自组装的研究逐渐受到广泛关注，并取得了一系列重要进展。

在合成方法方面，目前已经发展出多种有效的合成途径来制备环二肽。化学合成法是应用最为广泛的方法之一，其中固相合成法能够通过树脂这一媒介使氨基酸环化再分离，有效避免分子间的其他反应，从而能够生成更多种类的环二肽；溶液合成法将线性肽放置于溶液中，并使用缩合剂使其连接成环，或者将线性肽的C端通过硫酯法等活化然后再进行成环，该方法的优点在于可以避免氨基酸的异构化。生物合成法也在不断发展，包括非酶合成途径和酶合成途径。非酶合成途径如内源性cyclo(His-Pro)的合成，首先是TRH-Gly(pGlu-His-Pro-Gly)被焦谷氨酸氨基肽酶裂解生成His-Pro-Gly，后者再经过非酶促环化合成cyclo(His-Pro)；酶合成途径包含NRPSs（non-ribosomalpeptid