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结构生物学导向下caspase-3蛋白酶抑制剂的发现与活性探索

一、引言

1.1研究背景与意义

细胞凋亡，作为一种细胞程序性死亡过程，在多细胞生物体的发育、组织稳态维持以及免疫调节等生理过程中发挥着关键作用。当细胞受到诸如DNA损伤、生长因子缺失、氧化应激等内部或外部刺激时，细胞凋亡机制被激活，使细胞有条不紊地自我毁灭，从而避免对机体造成潜在危害。在细胞凋亡的复杂调控网络中，caspase蛋白酶家族处于核心地位，它们是一类半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶，能够特异性地切割底物蛋白中的天冬氨酸残基后的肽键，进而引发细胞凋亡级联反应。

caspase-3作为caspase家族中的关键成员，更是在细胞凋亡进程中扮演着“刽子手”的角色，处于凋亡信号通路的下游，是细胞凋亡执行阶段的关键蛋白酶。在正常生理状态下，caspase-3以无活性的酶原形式存在于细胞中。当细胞接收到凋亡信号时，caspase-3酶原被上游的caspase（如caspase-8、caspase-9等）激活，通过自身的切割加工，形成具有活性的异源二聚体。激活后的caspase-3能够作用于众多底物蛋白，包括细胞骨架蛋白、DNA修复酶、转录因子等，使其发生特异性裂解，导致细胞形态改变、DNA断裂、染色质凝聚等典型的凋亡特征，最终促使细胞凋亡的完成。

由于caspase-3在细胞凋亡中的