氟尿嘧啶明胶 - PLGA微球复合凝胶剂的制备工艺与性能评价研究.docxVIP

氟尿嘧啶明胶-PLGA微球复合凝胶剂的制备工艺与性能评价研究

一、引言

1.1研究背景与意义

氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-Fu）作为嘧啶类抗代谢药物，自1957年被合成以来，在肿瘤治疗领域占据着举足轻重的地位。其作用机制主要是通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，干扰DNA合成，同时对RNA的合成也有一定抑制作用，进而控制肿瘤细胞的增生。临床实践表明，5-Fu抗瘤谱广泛，对结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤均有治疗效果，尤其在胃肠道肿瘤的腹腔化疗中，常作为一线用药被广泛应用。

然而，传统的氟尿嘧啶剂型存在诸多不足。从药代动力学角度来看，5-Fu口服吸收不完全，通常需注射给药，且其半衰期短，仅为10-20分钟，这就需要频繁给药以维持有效血药浓度，不仅给患者带来不便，还增加了医疗成本。在药物分布方面，5-Fu缺乏靶向性，在作用于肿瘤细胞的同时，也会对正常组织细胞产生影响，导致严重的毒副作用，如消化道反应（恶心、呕吐、腹泻等）、骨髓抑制（白细胞减少等）以及神经系统毒性等，这些不良反应严重影响了患者的生活质量和治疗依从性。

为了克服传统剂型的缺陷，提高氟尿嘧啶的治疗效果，降低毒副作用，开发新型药物制剂成为研究的重点方向。明胶与聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）作为常用的药用材料，具有良好的生物相容性和生物可降解性。明胶来源广泛，成本较低，其分子结构中含有多种活性基团，能够与药物发生相互作用，有利于药物的包载；PLGA则具有可控的降解速率和良好的成球性能，可根据需要调整其组成和结构，以满足不同的药物释放需求。将氟尿嘧啶制备成明胶-PLGA微球，不仅可以提高药物的包封率，减少药物在初期的突释现象，实现药物的缓慢、持续释放，还能通过微球的靶向修饰，提高药物在肿瘤组织中的浓度，增强治疗效果。在此基础上，进一步制备氟尿嘧啶明胶-PLGA微球复合凝胶剂，凝胶剂作为载体能够提供一个稳定的环境，使微球更好地发挥作用，同时还可以实现局部给药，减少药物对全身的影响，提高药物的安全性。

本研究旨在开发一种氟尿嘧啶明胶-PLGA微球复合凝胶剂，通过对微球和凝胶的制备工艺进行优化，以及对复合凝胶剂的性能进行全面评价，为氟尿嘧啶的临床应用提供一种更有效、安全的新剂型，有望在肿瘤治疗中取得更好的疗效，改善患者的治疗预后。

1.2国内外研究现状

在氟尿嘧啶制剂研究方面，国内外学者进行了大量探索。传统的氟尿嘧啶剂型主要为注射剂和口服制剂，但由于其药代动力学和药效学的局限性，近年来新型制剂的研发成为热点。如脂质体、纳米粒等新型载药系统被应用于氟尿嘧啶的递送，旨在提高药物的靶向性和生物利用度。然而，这些系统在制备工艺、稳定性和大规模生产等方面仍面临挑战。

明胶作为一种天然高分子材料，在药物制剂领域应用广泛。它具有良好的生物相容性、可降解性和低免疫原性，能够为药物提供稳定的载体环境。在微球制备中，明胶常被用于制备载药微球，如5-Fu明胶微球的制备，通过改良的双相乳化冷凝聚合法，可获得较高的包封率和载药量，且微球性质稳定。PLGA作为合成的可生物降解高分子材料，同样在药物递送领域备受关注。其降解速率可通过调整乳酸（LA）与乙醇酸（GA）的摩尔比来控制，从而实现对药物释放速度的调控。将明胶与PLGA结合用于制备氟尿嘧啶微球，是近年来的研究方向之一，旨在综合两者的优势，提高药物的包封率和缓释性能。

关于微球的制备，复乳溶剂挥发法是常用的方法之一。对于亲水性药物氟尿嘧啶，采用W/O/O复乳溶剂挥发法制备PLGA微球时，内油相中乙腈/二氯甲烷的体积比、初始载药量、聚合物浓度、乳化剂、超声乳化功率、溶剂挥发温度等因素对微球的包封率和粒径等性质有显著影响。通过单因素考察和正交设计等方法优化制备工艺，可获得性能优良的微球。在复合凝胶剂的制备方面，以壳聚糖和聚乙烯醇（PVA）为材料，采用冷冻-解冻循环法制备壳聚糖/PVA凝胶作为复合微球的载体，可提高微球的稳定性和缓释性能。

当前研究虽然在氟尿嘧啶新型制剂的开发上取得了一定成果，但仍存在不足。例如，在微球制备过程中，如何进一步提高氟尿嘧啶的包封率和载药量，同时减少突释现象，仍然是亟待解决的问题；复合凝胶剂的制备工艺还需要进一步优化，以提高其稳定性和均一性；对于复合凝胶剂在体内的药代动力学和药效学研究还不够深入，需要更多的实验和临床研究来验证其有效性和安全性。

1.3研究内容与方法

本文主要研究氟尿嘧啶明胶-PLGA微球复合凝胶剂的制备及评价，具体内容包括以下几个方面：

氟尿嘧啶PLGA微球的制备：采用W/O/O复乳溶剂挥发法，以PLGA为材料制备氟尿嘧啶微球。系统考察内油相中乙腈/