Sox2在神经母细胞瘤中的表达及其对神经母细胞瘤干细胞生物学特性影响研究.docxVIP

Sox2在神经母细胞瘤中的表达及其对神经母细胞瘤干细胞生物学特性影响研究

一、引言

1.1神经母细胞瘤概述

神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）是一种起源于原始神经嵴细胞的恶性肿瘤，可发生于交感神经系统的任何部位，最常见于肾上腺髓质，也可见于腹部、胸部、颈部等其他部位。作为儿童最常见的颅外实体恶性肿瘤，它在儿童恶性肿瘤中占比约7%-8%，却在儿童癌症死亡病例中约占15%，因而被冠以“儿童肿瘤之王”的称号。

在发病情况上，神经母细胞瘤通常在婴幼儿期发病，男孩发病略多于女孩。虽然其发病率相对其他常见儿童疾病不算高，但由于儿童群体基数大，每年仍有相当数量的新增病例。而且，目前神经母细胞瘤的发病原因尚未完全明确，推测可能与患儿父母长期或母亲在怀孕期间服用镇静类药物（如苯巴比妥）、过度饮酒、自然流产、工作在具有电磁场的环境中或接触某些化学物质（如染发剂）等因素有关，但这些推测均未得到确凿证实。

神经母细胞瘤的危害极大，它生长迅速，具有高度侵袭性和转移性，可突破肿瘤原发部位的组织屏障，侵犯周围的组织和器官，并通过血液循环或淋巴系统转移到身体其他部位，如骨骼、肝脏、骨髓等，严重威胁患儿的生命健康。临床上，神经母细胞瘤的症状多样，且因肿瘤原发部位不同而有所差异。原发于腹部的神经母细胞瘤主要表现为腹胀、腹痛、腹泻、呕吐等；原发于胸部的主要表现为胸闷、呼吸困难、咳嗽、气短等；原发于颈部的主要表现为瞳孔缩小、眼睑下垂等；晚期患者还常出现消瘦、乏力、贫血等全身症状。

值得注意的是，神经母细胞瘤具有高度异质性，不同年龄、部位、疾病阶段、生物学特征等的NB在临床表现、治疗反应和预后等方面均存在较大差异。低中危NB患儿通过合理治疗，预后相对较好；然而，高危组NB患儿即便接受高强度联合治疗，预后依然不佳，5年生存率低于50%。这种异质性是导致治疗失败和肿瘤复发的主要原因之一，而肿瘤细胞的干性被认为是造成肿瘤内异质性的关键决定因素。肿瘤细胞的干性指的是肿瘤细胞能够持续保持未分化状态且具有自我更新能力的特性，具有这些干性特征的肿瘤起始细胞亚群被称为肿瘤干细胞（CancerStemCells，CSCs）。神经母细胞瘤中的肿瘤干细胞在肿瘤的发生发展、治疗耐药、复发转移等过程中均发挥着重要作用，这也使得对神经母细胞瘤干细胞生物学特性的研究成为该领域的热点和关键。

1.2神经母细胞瘤干细胞

神经母细胞瘤干细胞（NeuroblastomaStemCells，NBSCs），作为神经母细胞瘤细胞群体中具有干细胞特性的特殊亚群，在神经母细胞瘤的发展进程里占据着关键地位。这些细胞具备多项独特的生物学特性，其中自我更新能力是其显著特征之一。自我更新使神经母细胞瘤干细胞能够通过不对称分裂，产生一个与自身完全相同的子代干细胞以及另一个可进一步分化的细胞。这一过程保证了肿瘤干细胞群体数量的稳定维持，持续为肿瘤的生长提供细胞来源。例如，在适宜的体外培养条件下，单个神经母细胞瘤干细胞能够不断增殖，形成具有一定规模的细胞克隆，充分展现出其强大的自我更新能力。

多向分化能力也是神经母细胞瘤干细胞的重要特性。它们可以在特定条件的诱导下，朝着不同的细胞谱系进行分化，生成具有不同形态和功能的肿瘤细胞。这些分化后的细胞共同构成了肿瘤组织的细胞异质性，极大地增加了肿瘤的复杂性。研究发现，神经母细胞瘤干细胞能够分化为神经元样细胞、神经胶质样细胞等，这种分化的多样性不仅影响着肿瘤的生物学行为，还对肿瘤的治疗和预后产生重要影响。

神经母细胞瘤干细胞还具有高致瘤性。相较于普通神经母细胞瘤细胞，极少量的神经母细胞瘤干细胞就能够在免疫缺陷小鼠体内成功引发肿瘤的形成。相关实验表明，将100个神经母细胞瘤干细胞注射到裸鼠体内，一段时间后即可观察到肿瘤的生长；而若注射相同数量的普通神经母细胞瘤细胞，可能无法形成肿瘤，或者形成肿瘤的时间明显延迟、肿瘤体积较小。这充分说明神经母细胞瘤干细胞在肿瘤的起始和发展过程中起着核心作用，是肿瘤发生的“种子”细胞。

在肿瘤发展中，神经母细胞瘤干细胞发挥着多方面的关键作用。在肿瘤的发生阶段，它们作为肿瘤起始细胞，能够启动肿瘤的形成过程。当机体受到某些致癌因素的刺激时，神经母细胞瘤干细胞可能发生基因突变或表观遗传改变，从而开始异常增殖和分化，逐渐形成肿瘤。在肿瘤的生长阶段，神经母细胞瘤干细胞通过持续的自我更新和分化，不断为肿瘤的生长提供新的细胞，促进肿瘤体积的增大。在肿瘤的转移阶段，部分神经母细胞瘤干细胞可能获得更强的迁移和侵袭能力，能够突破肿瘤原发部位的组织屏障，进入血液循环或淋巴系统，并在远处组织中定植和生长，形成转移灶。神经母细胞瘤干细胞还与肿瘤的治疗抵抗密切相关，它们能够通过多种机制抵抗化疗药物、放疗