外泌体在肺癌诊断与治疗中研究进展.pdfVIP

外泌体--症治疗之秀

肺癌是全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌类

型的85%以上，死亡率高达80%～90%。由于缺乏有效的早期诊断筛查方法，70%肺癌患者

确诊时已是晚期，5年生存率仅为16%～18%。因此，寻找新的生物标志物和靶向治疗的新

靶点对肺癌的早期诊断和临床治疗至关重要。近年来，针对外泌体的研究越来越多，大量研

究发现外泌体通过与肿瘤微环境相互作用介导肿瘤细胞的生长和转移、肿瘤免疫调节、放化

疗抵抗等多方面影响肺癌的发生、发展。此外，外泌体可为肺癌的早期诊断提供重要信息，

具有成为肺癌肿瘤标志物的潜力。因此，肺癌外泌体的研究将为肺癌的诊断和治疗提供新思

路。本文主要从外泌体的生物学功能和临床应用方面的研究进展作一综述。

外泌体概述

外泌体是由多种活细胞通过内吞-融合-外排等一系列生物学机制而形成的具有脂质双层膜结

构的纳米级微小囊泡，其密度为1.13～1.21g/mL，直径约为30～100nm。外泌体最早是在

1983年由JohnstoneRM等研究羊成熟网织红细胞过程中囊泡的形成时发现的。外泌体在电镜

下观察常呈杯型或双凹碟型，在人体体液中常呈球型，广泛分布于外周血、尿液、唾液、腹

水、乳汁、脑脊液等多种体液中。通常采用超速离心法、过滤离心法、密度梯度离心法、色谱

法、免疫磁珠法、聚乙二醇沉淀法等方法提取得到外泌体。外泌体含有大量生物活性物质，如蛋

白质、核酸、脂质、病毒和朊病毒等。外泌体中脂质成分主要包括胆固醇、鞘磷脂、卵磷脂、磷酯

酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经节苷脂、聚甘油磷脂、饱和脂肪酸等，这些脂质结构具有提高细胞

膜稳定性的作用。外泌体中含有丰富的蛋白质，主要包括膜运输和融合相关的蛋白质如Rab蛋

白、GTP酶、膜联蛋白等；细胞骨架成分如肌动蛋白、微管蛋白等；四跨膜蛋白，如CD9、CD63、

CD81、CD82等；与外泌体形成相关的蛋白质如肿瘤易感基因101蛋白（TSG101）、ALG-2相互

作用蛋白X（ALix）、内体分拣转运复合物（ESCRT）等；热休克蛋白如HSP70、HSP60和

HSP90。此外，外泌体还包含与细胞来源和组织类型相关的各种特异性蛋白，如主要组织相容

性复合体Ⅰ（MHCI）、MHCⅡ、细胞黏附分子等。除蛋白质和脂质外，外泌体还包含大量的

核酸，如信使RNA（mRNA）、微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（LncRNA）和DNA等。

这些成分在肿瘤微环境内相互作用，在肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用。

外泌体在肺癌中的生物学作用

2.1外泌体在肺癌肿瘤微环境中的作用外泌体介导肿瘤血管的生成肿瘤血管是肿瘤细胞生长

和发展过程中营养物质的主要来源。大量研究表明，肺癌细胞来源外泌体（LCC-exosome）含

有血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子（TGF）、miRNA等多种细胞因子。LCC-exosome将

自身所含的细胞因子释放到肿瘤微环境中，通过不同的途径作用于内皮细胞膜表面受体，促

进肺癌新血管的形成，进而促进肺癌细胞的增殖、提高肺癌的侵袭性和转移力。通过体外实

验发现人类肺癌细胞A549来源的外泌体分泌的分拣蛋白，与酪氨酸激酶受体B和EGFR形

成TES复合物在内皮细胞的激活和迁移中起着作用，并在肺癌血管的生成中发挥作用。

KosakaN等发现LCC-exosome释放的miR-210通过分泌中性鞘磷脂酶2（NSMASE2）抑制特

异性靶基因，从而促进肿瘤血管的生成。低氧状态下诱导A549肺癌细胞向周围内皮细胞释

放miR-494和外泌体，通过抑制PTEN和Akt/eNOS途径的激活，促进肿瘤血管的生成。另一

项研究发现LCC-exosome分泌的miR-210，通过下内皮细胞中酪氨酸受体激酶A3的水平，

促进肿瘤血管生成。由此可见，LCC-exosome可以通过多种途径介导肿瘤血管的形成，进而

调控肿瘤微环境，促进肺癌的生长和转移。外泌体在上皮细胞-间充质转化形成中的作用上

皮细胞间充质转化（EMT）是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过

程，主要的特征有细胞黏附分子表达的减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白为主的细

胞骨架等，EMT是一种能导致肿瘤细胞迁移、侵袭和转移的生物学过程。RahmanMA等研