胃肠不稳定药物的制剂学研究进展关键词药物性质包衣(本文作者.pdfVIP

胃肠不稳定药物的制剂学研究进展

关键词：药物性质包衣

（本文作者：四川大学华西医院顾鹏等）

药物的制剂研究取决于药物的性质。很多药物由于其在胃肠道的不稳定

性严重影响其制剂学开发，导致患者用药顺应性差。造成药物在胃肠道不稳定

的原因主要与胃肠道的pH值及酶相关。胃肠道pH值可促进药物的分解，如红

霉素在酸性环境下迅速失活，在胃液中停留5min仅存3.5%的活性。有的药物

不能耐受胃肠道中的酶，因酶解而失活，如大多数多肽类药物在胃肠道中不稳

定。同时，胃肠液中含有胆盐、酶类及黏蛋白等物质，可能影响药物的吸收。

一般黏蛋白对大多数药物的吸收没有明显的影响，但某些药物可与之结合，使

吸收不完全(如链霉素)或不能吸收(如庆大霉素)。胆汁中的胆酸盐对一些难溶

性药物有增溶作用，可促进吸收，但也能与一些药物(如新霉素和卡那霉素等)

生成不溶性物质而影响吸收，还可使制霉菌素、多黏菌素和万古霉素失效。胃

肠液中所含的各种酶类，可催化药物发生各种代谢和转化，从而影响进入体循

环的药物量。

许多方法均能防止胃酸中不稳定药物的降解和失活，与酶抑制剂合用可

以阻止药物的酶解。制成药物衍生物也是有效的方法之一，如将青霉素衍生为

氨苄青霉素在胃酸中较稳定，可口服给药。还可将药物制成前体药物，以改善

其在胃肠液中的稳定性，以达到有效的吸收。目前胃肠道不稳定药物剂型开发

主要分为经肠道给药的制剂研究、不经肠道给药的制剂研究。其中经肠道给药

的制剂包括微球、微囊、包衣等；不经肠道给药的制剂研究包括呼吸道给药、

黏膜给药、皮肤给药、注射给药等。本文就采用经肠道给药的制剂学研究，速

度控制释药剂型，不经肠道给药的制剂学研究的方式综述如下。

1药物研究的新技术

1.1药物微球、微囊化

微型成球与微型包囊技术是上个世纪70年代用于药物制剂的新工艺、

新技术。成球与成囊制备过程还称为微型包囊术(microencapsulation)，简称

微囊化，是利用天然的或合成的高分子材料为囊材，将固体或液体药物作囊心

物包囊而成药库型(reservoirtype)，微型小囊称微囊(microcapsule)，也可

使药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成骨架型(matrixtype)微小球状实

体的固体骨架药物称微球(microsphere)。微球与微囊有时并无严格区分，可称

为微粒(microparticle)，但两者在释药模式上有明显差异。一般来说直径大小

以微米计的囊或球称微囊与微球，以纳米(nm)计的称毫微囊(nanocapsule)、毫

微球(nanosphere)，统称毫微粒(nanoparticle)。这类药物载体可以包囊一种

或多种药物，囊心物也可以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子。微囊化技术的进

展分为以下几个阶段：20世纪70年代主要应用的是粒径为5μm～10mm的粒

子，如尿激酶、红霉素、胰岛素等；80年代发展了许多粒径小得多的第二代产

品，如1～10μm的微囊、微球和10～1000nm的纳米囊、纳米球，如

acetaminophen(醋氨酚)、acetazolamide(乙酰唑胺)、aclacinomycinA(阿克

拉霉素A)、adriamycin(阿霉素及其盐酸盐)、ambroxolHCl(盐酸溴环己胺

醇)、aminoacids(氨基酸)、6-aminolevulinate(6-氨基戊酮酸)、

amobarbital(异戊巴比妥)、amoxicillinNa(阿莫西林钠)等；第三代产品将纳

米、微球药物引入到体内的靶部位，如抗癌药物阿霉素以聚氰基丙烯酸树脂为

壁材制成纳米微囊，易于透过血管而进入到肿瘤部位的血管表面，并利用其生

物黏附性在肿瘤部位集中，以“消灭”肿瘤细胞。如果在纳米微囊药物中加有

磁性材料，在外磁场的作用下可使药物更集中到肿瘤部位，以集中优势“兵

力”打歼灭战。如糖尿病治疗的特效多肽蛋白类药物胰岛素，可有效避免药物

被胃肠道酶所破坏。又如治疗青光眼的药物毛果芸香碱，是一种可降低眼内压

的缩瞳药物，但滴入眼睛后会迅速分解，分解半衰期仅1～3min。而制成纳米

微囊后药物的分解半衰期可延长至15～20min，缩瞳作用也由3h延长到4h。

现临床已将微囊化应用于敏感的生物分子，如蛋白质、疫苗、酶、激素、肽

类、甚至应用于活细胞而不引起活性损失或变性。