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载阿糖胞苷-汉黄芩素纳米粒的制备、表征及体外性能探究

一、引言

1.1研究背景与意义

在现代医学领域，药物治疗始终是疾病治疗的重要手段。然而，许多药物在临床应用中面临着诸多挑战，如溶解度低、生物利用度差、靶向性不足以及毒副作用明显等问题，这些问题严重限制了药物的疗效和应用范围。阿糖胞苷（Cytarabine，Ara-C）和汉黄芩素（Wogonin）作为两种具有独特药理活性的物质，在疾病治疗方面展现出巨大潜力，但也各自存在一些局限性。

阿糖胞苷是临床常用的化疗药物，属于嘧啶类抗代谢药物。它能通过多种机制发挥治疗作用，如在抗肿瘤方面，阿糖胞苷能竞争性地抑制鸟嘌呤核苷酸脱氢酶，阻碍脱氧腺苷酸转变为脱氧鸟苷酸，进而阻断DNA合成，干扰肿瘤细胞DNA的合成，达到抑制和杀灭癌细胞的目的，因此被广泛应用于急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病等多种白血病的治疗。此外，它还具有免疫抑制效应，能够影响T淋巴细胞增殖，降低机体的免疫应答能力，对于自身免疫性疾病或器官移植后的患者有一定治疗效果。然而，阿糖胞苷在临床应用中存在严重的骨髓抑制副作用，会导致贫血、白细胞减少、血小板减少等血液系统改变，还可能引发感染等并发症，限制了其使用剂量和治疗周期。

汉黄芩素是从传统中药黄芩中提取的一种黄酮类化合物，具有广泛的药理活性。在抗炎方面，汉黄芩素通过多种途径有效抑制炎症反应，它能抑制IκBα的磷酸化，阻止NF-κB进入细胞核，减少促炎因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的生成和释放，还能抑制MAPK通路的关键组分ERK、JNK和p38的磷酸化，减少前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO）等炎症介质的生成。在抗肿瘤方面，汉黄芩素能诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖以及抑制肿瘤血管生成，在膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌等多种癌症中表现出潜在的抗癌活性。但汉黄芩素水溶性差，这导致其在体内的吸收和分布受到限制，生物利用度较低，极大地阻碍了其临床应用。

为了克服阿糖胞苷和汉黄芩素的上述局限性，纳米粒作为一种新型药物载体应运而生。纳米粒通常是指粒径在1-1000nm之间的粒子，其在药物输送系统中具有众多优势。纳米粒能够提高药物溶解度，对于水溶性差的药物，制成纳米粒后可显著增加其表面积与体积比，从而提高药物的溶解速度和生物利用度；通过控制释放技术，纳米粒可以使药物在体内缓慢释放，延长药效时间，减少给药次数；纳米粒还可以通过表面修饰，如连接特定抗体或配体，实现对病变部位的选择性积累，提高药物疗效并减少副作用；将不稳定或易降解的药物封装在纳米载体中，能够保护药物免受外界环境因素的影响，增强其化学和物理稳定性。

基于纳米粒的这些优势，制备载阿糖胞苷-汉黄芩素纳米粒具有重要的意义和潜在应用价值。一方面，通过将阿糖胞苷和汉黄芩素共同负载于纳米粒中，可以实现两种药物的协同作用。阿糖胞苷主要针对肿瘤细胞的DNA合成进行干扰，而汉黄芩素则从诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖和血管生成等多方面发挥抗癌作用，二者联合可能产生更强的抗肿瘤效果，为癌症治疗提供更有效的手段。另一方面，纳米粒作为载体能够改善阿糖胞苷和汉黄芩素的药代动力学性质，提高药物的疗效，降低阿糖胞苷的毒副作用，同时解决汉黄芩素水溶性差的问题，促进其在体内的吸收和分布，有望将这两种药物更好地应用于临床治疗，为患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。

1.2国内外研究现状

在阿糖胞苷相关纳米粒的研究方面，国内外学者已开展了大量工作。一些研究致力于提高阿糖胞苷的靶向性，通过对纳米粒进行表面修饰，如连接肿瘤细胞特异性抗体或配体，使纳米粒能够更精准地富集到肿瘤组织。有研究制备了靶向CD33的阿糖胞苷纳米粒，利用CD33在急性髓系白血病细胞表面高表达的特性，实现了对白血病细胞的特异性靶向，显著提高了阿糖胞苷在肿瘤部位的浓度，增强了抗癌效果，同时减少了对正常组织的损伤。在改善阿糖胞苷的缓释性能方面，也有诸多探索。采用不同的纳米材料作为载体，如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等，通过优化制备工艺，实现了阿糖胞苷的缓慢释放，延长了药物在体内的作用时间，减少了给药频率。

对于汉黄芩素纳米粒的研究，同样取得了丰富的成果。在制备工艺上，多种方法被用于制备汉黄芩素纳米粒，如溶剂扩散法、乳化溶剂挥发法等。有研究采用溶剂扩散法制备载汉黄芩素的单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物（mPEG-PLGA）纳米粒，制得的纳米粒外观圆整，粒径为（112±33）nm，载药量为（3.27±0.04）％，在50％胎牛血清中稳定，pH7.4磷酸盐缓冲液中24h累积释放率约为39％，具有明显的药物缓释效果和